卡尼复合体，1 型; CNC1

卡尼粘液瘤-内分泌复合体
卡尼综合征；汽车
粘液瘤、斑点色素沉着和内分泌过度活跃
NAME综合症
LAMB综合症

▼ 说明

卡尼综合征是一种常染色体显性多发性肿瘤综合征，以心脏、内分泌、皮肤和神经粘液瘤以及多种皮肤和粘膜色素性病变为特征。Carney 复合体可能同时累及多个内分泌腺，类似于经典的 MEN 综合征（MEN1；131100 和 MEN2；171400）。Carney 综合征与 McCune-Albright 综合征（MAS; 174800）有一些相似之处，后者是一种散发性疾病，也以多发性内分泌和非内分泌肿瘤为特征，并且与雀斑样痣和某些错构瘤共享皮肤异常和一些非内分泌肿瘤，特别是 Peutz-Jeghers 综合征（PJS; 175200）。卡尼复合体通常与不寻常的大细胞钙化支持细胞瘤和沙粒体黑色素神经鞘瘤相关（Kirschner 等人，2000；斯特拉塔基斯等人，2001）。

卡尼复合体的遗传异质性

Carney 复合体 2 型（CNC2；605244）已被定位到染色体 2p16，表明遗传异质性。

另请参见孤立性原发性色素结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD1; 610489）和孤立性心脏粘液瘤（255960），这两种疾病都是可以单独观察到的卡尼复合体的表现。

还报道了一个具有与 MYH8 基因（160741）突变相关的卡尼复合体和远端关节弯曲（608837）特征的家族。

▼ 临床特征

Rees 等人（1973）报道了一名红头发、皮肤白皙的年轻人，患有多处雀斑和左心房粘液瘤。建议常染色体显性遗传。Atherton 等人对该患者进行了随访（1980）提到一种具有粘液样神经纤维瘤特征的腭肿瘤。

阿瑟顿等人（1980）报道了一名 10 岁男孩患有皮肤色素病变、皮下粘液样神经纤维瘤和心房粘液瘤。出生时，颈部、躯干和大腿有 3 个色素性病变；在生命的最初几周内出现大量色素病变。他的耳朵、下巴和前胸出现了数个粘液样神经纤维瘤，以及 2 个心房粘液瘤。这个男孩有蓝色的眼睛和独特的铁锈红色头发。父母双方都有多个雀斑，但比患者少。阿瑟顿等人（1980）建议将“NAME 综合征”命名为痣、心房粘液瘤、粘液样神经纤维瘤和雀斑（雀斑）的缩写。Koopman 和 Happle（1991）提出，缩写词 NAME 可以代表痣、心房粘液瘤、皮肤粘蛋白沉积症和内分泌过度活跃。

Proppe 和 Scully（1980）报道了睾丸大细胞钙化支持细胞瘤和心脏粘液瘤的家族性发生。在 Proppe 和 Scully（1980）报道的一个家庭的后续行动中，Carney 等人（1986）指出，2 名受影响的兄弟也患有结节性肾上腺皮质增生。他们的母亲患有皮肤色素沉着和左心房粘液瘤。

施韦泽-卡吉亚努特等人（1980）报道了一对患有与原发性肾上腺皮质微结节发育不良相关的库欣综合征的兄妹。兄弟还患有皮肤纤维瘤，提示诊断为 1 型神经纤维瘤病（NF1；162200），但没有出现牛奶咖啡斑。据记录，姐姐有颅内出血、眼睑纤维瘤和乳房微钙化。功能测试表明肾上腺存在固有缺陷，但没有下丘脑-垂体功能障碍。在同一家庭的后续报告中，Schweizer-Cagianut 等人（1982）指出，他的一位哥哥在 5 岁时死于心房粘液瘤；他的右侧腹股沟有血管瘤。36 岁时尸检发现，受影响的姐妹患有心脏粘液瘤。她眼睑的纤维瘤被重新解释为粘液瘤；两个乳房都含有多个小的良性纤维腺瘤，具有不寻常的粘液瘤和血管化基质，并且注意到她的嘴和嘴唇周围有细小的雀斑色素沉着。施韦泽-卡吉亚努特等人（1982）得出结论，该家族患有一种综合征，包括肾上腺皮质结节性发育不良、库欣综合征和粘液瘤。

巴洛等人（1983）描述了两姐妹患有库欣综合征、心脏粘液瘤、其他粘液样肿瘤以及面部和唇部斑点色素沉着。

卡尼等人（1985）提出了证据表明存在一种独特的家族综合征，包括斑点状皮肤色素沉着、心脏和其他部位的粘液瘤，以及由结节性肾上腺皮质发育不良引起的库欣综合征。在他们的家族中，患者的一个兄弟面部和嘴唇有色素斑，皮肤有多发结节和带蒂粘液瘤，21岁时被发现患有垂体腺瘤引起的肢端肥大症。成功进行了垂体切除术。40 名患者中，只有 2 名患者的口腔中发现了单个色素斑，这与黑斑息肉综合征形成鲜明对比，后者的标准特征是颊斑。在面部、眼睑、耳朵、嘴唇的朱红边缘、结膜或巩膜、外阴、手背和手指、肛门边缘和阴茎头发现色素性皮肤损伤。17 名男性患者中有 9 名发现睾丸肿瘤；7 名患者的睾丸是双侧的，每个受影响的睾丸都是多中心的。睾丸肿瘤为大细胞钙化支持细胞瘤、间质细胞瘤或肾上腺皮质残余瘤。前两种类型发生性早熟。两名患者患有一种不寻常的肿瘤，被称为“钙化色素神经外胚层肿瘤”。

威尔舍等人（1986）描述了一位受影响的母亲和她的儿子和女儿。母亲患有左心房和右心房粘液瘤，女儿患有左心室粘液瘤、皮下粘液样神经纤维瘤和乳腺纤维腺病。尽管儿子没有心脏粘液瘤的证据，但照片显示，三个儿子的嘴唇周围和鼻梁上方都有黑色素斑点。

维达莱特等人（1987）在 1954 年 1 月至 1985 年 12 月期间在梅奥诊所就诊的总共 75 名心脏粘液瘤患者中发现了 5 例他们所谓的“综合征粘液瘤”。他们将 49 例综合征粘液瘤病例与散发性粘液瘤病例进行了比较；前者年龄较小、家族性发生频率较高、肿瘤位于心室（13% vs 0%）、多发肿瘤（50% vs 1%）、肿瘤复发（18% vs 0%）。

杨等人（1989）提供了一名 17 岁时因与肾上腺功能障碍相关的库欣综合征而在梅奥诊所就诊的妇女的 50 年随访报告。肾上腺外观呈棕色斑驳，并含有由大肾上腺皮质细胞组成的结节，具有中等强度的棕色细胞质色素。当时拍摄的一张照片显示，脸部、嘴唇的朱红色边缘以及胸部和肩膀都有斑点色素沉着。该妇女的一个异卵双胞胎具有相同的库欣综合征特征以及面部和唇部色素沉着的斑点。发现他的肾上腺异常，有2至3毫米的红棕色膨出结节和粗颗粒状的棕色色素。先证者的两个女儿都有斑点的面部色素沉着；1 人还患有原发性色素结节性肾上腺皮质疾病和鼻咽神经鞘瘤。该家庭的其他几名成员面部色素沉着。

汉德利等人（1992）描述了一位母亲及其儿子和女儿的卡尼综合症。所有 3 例患者均患有不同程度的面部中央/粘膜雀斑和皮肤粘液样肿瘤。母亲患有粘液样乳腺纤维腺瘤病和左心房粘液瘤；她的女儿患上了分泌催乳素的垂体腺瘤；儿子患有双侧大细胞钙化支持细胞睾丸肿瘤和腋窝沙粒状黑色素神经鞘瘤。

Stratakis 等人对来自 12 个家庭的 53 名卡尼综合征患者进行了回顾（1997）确定了 2 名甲状腺癌患者（1 名乳头状癌和 1 名滤泡性癌；3.8%）和 1 名滤泡性腺瘤患者。对 5 名受影响成人和 6 名受影响儿童的甲状腺进行详细实验室检查显示结果正常，但甲状腺超声检查显示 5 名成人中的 3 名（60%）和 6 名儿童中的 4 名（67%）出现低回声、囊性、实性或混合性病变。5 名同胞和 1 对亲子对出现甲状腺异常。斯特拉塔基斯等人（1997）得出结论，甲状腺病理学在卡尼综合征患者中很常见，包括从滤泡增生和/或囊性变到癌的一系列异常。

恩沃科罗等人（1997）报道了一个受到广泛影响的家庭。先证者是一名 34 岁女性，患有多发性痣、面部弥漫性雀斑和自幼就有的唇部色素沉着。右心室粘液瘤在 30 岁时被切除。她还患有甲状腺浸润性滤泡癌、食管 Barrett 化生、肿瘤性结肠息肉、双相情感障碍和宫颈非典型间叶性肿瘤，与该综合征中常见的粘液样子宫肌瘤不同。她 9 岁的儿子被诊断为卡尼综合征，而她 12 岁的女儿也可能被诊断为卡尼综合征。3代至少9位亲属出现各种内分泌表现。垂体微腺瘤和钙化睾丸肿瘤各有 1 名亲属。

勒吉斯等人（1998）报道了一位患有卡尼情结的 41 岁男性。临床特征包括腰神经根色素性神经鞘瘤，显微镜下可见砂粒体（黑素细胞神经鞘瘤），心房粘液瘤导致小脑缺血性中风，以及嘴唇、眼睑和手背朱红色边缘的黑色素斑点。他还患有左侧无功能性肾上腺腺瘤、大睾丸发育和生育能力下降。

戈尔茨坦等人（1999）报道了一名 40 岁的男子，他是卡尼复合体隔离家庭的成员，但最初被认为没有受到影响。然而，对病理学研究和基于 17q2 微卫星基因分型研究的单倍型分析的回顾表明，他受到了影响。他患有复发性神经纤维瘤，这种肿瘤不被认为是卡尼复合体的组成部分。随后的审查显示与皮肤粘液瘤一致的发现。超声心动图显示房间隔增厚。此外，还发现他的面部和眼睑色素沉着异常，并累及颊粘膜。

▼ 遗传

卡尼等人（1986）提出常染色体显性遗传。受影响家庭的连续 3 代人中至少出现一种该综合征的表现。男性和女性均受到影响，受影响者的 11 个孩子中有 5 名患有这种疾病，但在 Koopman 和 Happle（1991 年）报告之前尚未报道过男性间遗传的情况。

▼ 诊断

肯尼迪等人（1987）强调了卡尼复合体眼科异常的诊断价值。在所研究的 63 名患者中，16% 存在眼睑粘液瘤，70% 存在面部和眼睑雀斑，27% 存在肉阜或结膜半月皱襞色素沉着病变。皮肤的斑点色素沉着涉及嘴唇的朱红色边缘，但很少影响颊粘膜。

班德林等人（2008）报道了一名 32 岁女性出现临床皮质醇增多症，包括体重增加 30 磅、中心性肥胖、月经稀发、多毛症和高血压伴低钾血症。患者报告容易瘀伤，其手术史包括粘液样间质内的双侧乳腺纤维腺瘤。肾上腺计算机断层扫描（CT）显示双侧结节；正电子发射断层扫描（PET）-CT 证明双侧肾上腺均摄取 F（18）-氟脱氧葡萄糖。班德林等人（2008）指出，据他们所知，这是原发性色素结节性肾上腺皮质疾病中肾上腺 PET-CT 成像的第一份报告。他们的结论是，PET-CT 成像可能有助于评估非 ACTH 依赖性皮质醇增多症患者，并且显然，

▼ 测绘

Stratakis 等人的地图（1996）首先在染色体 2q 上发现了卡尼复合体的一个位点，现在被命名为 CNC2。在一个有卡尼情结的家庭中，巴松等人（1997）排除了与 Stratakis 等人鉴定的 CNC2 基因座的连锁（1996），表明这种疾病的遗传异质性。

Casey等人通过对4个具有Carney情结的亲属的研究（1998）发现与染色体 17q2 上的 17-cM 基因座存在连锁（每个家族的最大配对 Lod 分数分别为 5.9、1.5、1.8 和 2.9）。

▼ 分子遗传学

在卡尼综合征患者中，Kirschner 等人（2000）发现了 PRKAR1A 基因的突变（188830.0001-188830.0003）。

克什纳等人（2000）在 54 个具有 Carney 复合体的亲属中，有 22 个（41%）的受影响成员中发现了 15 个不同的 PRKAR1A 突变。六个家族显示出与 CNC2 的联系。

在 3 个不相关家庭的受影响成员中，Casey 等人（2000）鉴定出 PRKAR1A 移码突变导致 R1-α（188830.0005-188830.0007）单倍体不足。

杂合性丢失研究

斯特拉塔基斯等人（1998）指出，CNC 患者的病变与 Peutz-Jeghers 综合征和其他雀斑样痣综合征中所见的病变相似。在来自 CNC2 基因座排除的 2 个 CNC 家族的肿瘤和细胞系中，Stratakis 等人（1998）没有发现涉及 19p13 上的 Peutz-Jeghers 综合征基因座（STK11; 602216）或 10q23 上的 Cowden 综合征（158350）基因座（PTEN; 601728）的杂合性丢失（LOH）的证据。对另外 16 名 CNC 患者的研究也没有显示肿瘤中这些位点的 LOH，这些位点在组织学上与 Peutz-Jeghers 综合征中所见的相同。作者得出结论，尽管 CNC、Peutz-Jeghers 综合征和 Cowden 病之间存在大量临床重叠，但 STK11 和 PTEN 基因座的 LOH 在 CNC 相关肿瘤中是罕见事件。

帕克等人（2000）研究了 8 名患有 CNC1 和肢端肥大症的患者的垂体。来自 4 个肿瘤的肿瘤 DNA 用于比较基因组杂交。所有 8 个肿瘤均对生长激素（GH; 139250）和催乳素（PRL; 176760）进行染色，部分对其他激素以及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 α 亚基（GNAS; 139320）进行染色，该亚基在 McCune-Albright 综合征中发生突变。8 名患者中有 5 名在腺瘤组织附近存在生长激素细胞增生的证据；在其余 3 个中，只有腺瘤组织可用于研究。比较基因组杂交显示，在最具侵袭性的肿瘤中，存在多种变化，包括染色体区域 6q、7q、11p 和 11q 的丢失，以及 1pter-p32、2q35-qter、9q33-qter、12q24-qter、16、17、19p、20p、20q、22p 和 22q 的增加。侵袭性大腺瘤；前瞻性诊断的 3 例微腺瘤中未发现染色体变化。作者得出的结论是，至少在一些 CNC1 患者中，垂体的特点是生长激素细胞增生，这种增生先于产生 GH 的肿瘤形成，其途径与 McCune-Albright 综合征相关垂体瘤的途径相似。

▼ 发病机制

为了评估 PKA 同工酶对增殖和细胞周期的作用，Nesterova 等人（2008）研究了 PRKAR1A 失活突变与肿瘤形成的关联。由于 PRKAR1A 失活突变而导致 RI-α（由 PRKAR1A 编码）单倍体不足的细胞系用编码 PKA 亚基的构建体转染。PKA 亚基的引入导致增殖和细胞周期的变化：PRKAR1A 转染细胞的非整倍性和 G2/M 减少，而用 PRKAR2B（176912）、一种已知的 PRKAR1A 突变体（RI-α）和 PKA 催化亚基（PRKACA; 601639）转染的细胞的 S 期和非整倍性增加。cAMP 水平、PK 亚基表达、细胞周期蛋白和 E2F 因子发生变化；小干扰 RNA 研究表明，E2F1（189971）可能介导 PKA 对细胞周期的影响。

▼ 命名法

Carney 等人（1985）提出缩写 NAME 综合征，以及缩写 LAMB 综合征（雀斑样痣、心房粘液瘤、粘膜皮肤粘液瘤和蓝痣）由 Rhodes 等人报告（1984），可以代表这种皮肤、心脏和内分泌受累的多效性综合征。

斯特拉塔基斯等人（1998）建议将这种疾病称为卡尼复合体（CNC），正如 Bain（1986）提出的那样。在某种程度上，这是为了将其与 Carney（1983）描述的胃平滑肌肉瘤、肺软骨瘤和肾上腺外副神经节瘤三联征区分开来，有时也称为卡尼综合征；参见 604287。Basson（1999）指出，他和 Carney 复合体的其他学生已经使用符号 CAR 表示该基因座。然而，该符号已被其他用途取代。

所罗门等人（1990）指出 Schweizer-Cagianut 等人（1982）首次对卡尼情结进行了全面的描述，并建议将其称为“瑞士综合症”，以反映描述它的国家。

▼ 历史

Carney（1995）描述了对哈维·库欣（Harvey Cushing）的明妮·G.（Minnie G.）病例的一次令人着迷的搜索，最终取得了成功，明妮·G. 在他 1912 年关于垂体及其疾病的专着中进行了报道。Carney（1995）推测该患者可能患有“他的”综合症。这名患者当时 23 ，于 1910 年被转诊至约翰·霍普金斯医院的库欣。米妮的真名是 Maita，于 1958 年去世，享年 71 岁。卡尼（Carney，1995）收集了家族谱系后，没有发现大家族中其他受影响成员的证据。