2N型Charcot-Marie-Tooth病

AARS基因编码丙氨酰-tRNA合成酶。每种氨基酸合成酶催化它们各自的氨基酸与合适的tRNA的连接。II类大肠杆菌和人丙氨酰-tRNA合成酶交叉酰化它们各自的tRNA，并且对于氨基酰化需要在进化中保守的受体螺旋G3：U70碱基对（Shiba等，1995）。

一些氨基酸合成酶是自身免疫性疾病多发性肌炎/皮肌炎（Nichols et al。，1995）中自身抗体的靶标，包括组氨酸 -RS（142810），苏氨酰-RS（187790），异油酰-RS（600709），糖基-RS（600287）和丙氨酰-RS。

细胞遗传学位置：16q22.1
基因座标（GRCh38）：16：70,252,294-70,289,508

▼ 克隆和表达
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Shiba等（1995）报道了活性人丙氨酰-tRNA合成酶的主要结构和表达。968个残基的多肽的N端498个氨基酸与大肠杆菌蛋白具有41％的同一性。人蛋白包含大肠杆菌酶的类别定义域，该域包括识别受体螺旋G3：U70碱基对作为丙氨酸的RNA信号所需的部分。作者得出的结论是，大肠杆菌蛋白质的诱变，建模，域组织和生化特性可有效用作人蛋白质的模板。

Lo等（2014年）报道了每个人氨酰基tRNA合成酶的大量天然催化无效位的发现。剪接事件保留了非催化结构域，同时烧蚀了催化结构域以创建具有多种功能的催化空位。每种合成酶都被转化为几种新的信号蛋白，其生物学活性与催化母体的活性“正交”。重组氨酰基tRNA合成酶变体在一系列基于细胞的测定中具有特定的生物学活性：所有物种中约46％影响转录调节，22％细胞分化，10％免疫调节，10％细胞保护，以及4％分别用于增殖，脂肪形成/胆固醇转运和炎症反应。Lo等（2014年）鉴定出胞质氨酰基tRNA合成酶的框内剪接变体。他们确定了2种AlaRS的催化无效剪接变体。

▼ 测绘
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Nichols等（1995）通过荧光原位杂交将丙氨酰-RS基因定位于染色体16q22。通过辐射混合小组分析，Maas等（2001）在区域16q22.2-q22.3处将AARS基因定心于KARS基因（601421）和ADAT1基因（604230）。

▼ 基因功能
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mRNA的折叠会影响多种生物学事件，例如mRNA剪接和加工以及翻译控制和调节。因为mRNA的结构是由其核苷酸序列和环境决定的，所以Shen等（1999）检查是否折叠的单核苷酸多态性（SNPs）的存在会影响mRNA的折叠。他们报告标记中的2人mRNA的编码区的SNP与在相关联的mRNA二级结构的差异：丙氨酰-tRNA合成酶和复制蛋白A，70-kD的亚基（RPA70; 179835）。酶探mRNA的含SNP片段显示，在远离SNP的位点14或18个核苷酸处，切割模式存在明显的等位基因差异，表明单核苷酸变异可引起不同的mRNA折叠。通过使用与RPA70 mRNA中不同等位基因结构区域互补但不延伸至SNP本身的寡脱氧核糖核苷酸，他们发现SNP对其内源性人RPA70 mRNA侧翼位点的可及性发挥了等位基因特异性作用。结果证明了常见的遗传变异通过mRNA的结构多样性做出的贡献，并提出了比以前认为的SNP对mRNA结构以及最终生物学功能更广泛的作用。

▼ 分子遗传学
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2N型轴索性夏科-玛丽牙齿疾病

Latour等人 在一个法国大家族患轴索性 Charcot-Marie-Tooth病2N型（CMT2N; 613287）的受影响成员中（2010）确定了AARS基因中的杂合突变（R329H；601065.0001）。发现一个不相关的受影响法国家庭的受影响成员携带相同的突变。单倍型分析排除了这些家族中的奠基者效应。

Lin等人在一个台湾家庭中患有CMT2N的家庭中（2011）确定了AARS基因的杂合突变（N71Y; 601065.0002）。

McLaughlin等（2012年）确定了澳大利亚家庭中带有CMT2N的R329H杂合突变。

婴幼儿早期癫痫性脑病29

西蒙斯等人 在欧洲血统与婴儿早期癫痫性脑病-29（EIEE29; 616339）混合的两个同胞中（2015年）确定了AARS基因中的复合杂合错义突变（K81T，601065.0003和R751G，601065.0004）。一个具有相似表型的无关儿童被发现是R751G突变的纯合子。通过全外显子组测序发现了突变。体外研究表明，两种突变均导致AARS功能显着降低。

待确认的协会

有关常染色体显性遗传性远端遗传性运动神经病（参见HMN1，182960）与AARS基因变异之间可能相关性的讨论，请参见601065.0005。

▼ 演变
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Chihade等（2000）提出了来自早期真核生物和其他来源的有关AARS的数据，这些数据与线粒体发生在核形成之前没有明显的观点是一致的。

郭等（2009）证明丙氨酸-tRNA合成酶和许多同源的孤立编辑蛋白中的C-Ala结构域普遍地被束缚在编辑结构域上。晶体结构和功能分析表明，C-Ala形成了古老的单链核酸结合基序，可促进氨酰化和编辑域与tRNA（Ala）的协同结合。另外，C-Ala可能通过将氨酰化与编辑偶联以防止错误翻译而在丙氨酰-tRNA合成酶的进化中发挥了重要作用。

丙氨酰-tRNA合成酶（AlaRSs）引起的丝氨酸对丙氨酸的混淆引起的翻译错误具有深远的功能意义。在整个进化过程中，有2个编辑检查点可防止在AlaRS的活性位点将致病的翻译错误混淆为甘氨酸或丝氨酸的丙氨酸。在细菌和小鼠中，丝氨酸都比甘氨酸面临更大的挑战。一个检查点是AlaRS编辑中心，另一个检查点来自分布广泛的AlaXps，这是一种孤立的，基因组编码的可清除Ser-tRNA（Ala）的编辑蛋白（AARSD1; 613212）。同时掺入较小的（甘氨酸）和较大的（丝氨酸）氨基酸的悖论表明，自然界设计的AlaRS存在严重的冲突。郭等（2009年）显示了这种冲突的化学基础。九种晶体结构，以及动力学和突变分析，为每种氨基酸提供了腺苷酸形成的快照。通过使用酸性残基固定结合氨基酸的α-氨基的结构设计的局限性造成了固有的困境。这种设计可以追溯到30亿年前，它与丝氨酸氢氧化物产生了偶然的相互作用，这是很难避免的。显然，因为找不到更好的丙氨酸识别体系结构，所以丝氨酸失活问题通过孤立的AlaXps解决了，这种现象与早期的AlaRS同时出现。

▼ 动物模型
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Lee等（2006年）证明，低水平的带错电荷的转移RNA会导致神经元中错误折叠的蛋白质在细胞内积累。这些积累伴随着细胞质蛋白伴侣的上调和未折叠蛋白应答的诱导。Lee等（2006）报道，小鼠的“粘性”（sti）突变引起小脑浦肯野细胞丢失和共济失调，是丙氨酰-tRNA合成酶基因编辑域中的一个错义突变，这种突变会损害该酶的氨化过程中的这种校对活性。 tRNA。Lee等（2006年）结论是，他们的发现证明了终末分化神经元翻译保真度的破坏会导致错误折叠的蛋白质积累和细胞死亡，并提供了神经退行性变的新机制。

使用位置克隆，Vo等（2018）将Ankrd16（618017 ）确定为可抑制Aars sti / sti小鼠小脑细胞变性的修饰剂。免疫沉淀分析表明，Ankrd16直接与Aars的氨基酰化域结合。被Aars失活的丝氨酸被Ankrd16的赖氨酸侧链捕获，通过Ankrd16的水解编辑功能进行校正，并从池中分离出来用于蛋白质合成，然后转移到tRNA中，然后错误地掺入新生的肽中，从而引起丝氨酸介导的细胞Aars sti / sti细胞死亡。小鼠Ankrd16可以通过相同的机制结合大肠杆菌Aars，并减少大肠杆菌的死亡。Aars sti / sti小鼠大脑中Ankrd16的缺失引起广泛的蛋白质聚集和神经元丢失。Vo等（2018）得出结论，ANKRD16是AARS的核心调节剂，可防止对神经元的翻译保真度和蛋白稳态的攻击。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，轴突，2N型
AARS1，ARG329HIS
Latour等在2个不相关的法国家庭的常住型显性2型Charcot-Marie-Tooth疾病（CMT2N; 613287）中受影响的成员中（2010年）确定了AARS基因第8外显子的杂合986G-A过渡，导致α-10螺旋中的arg329-his（R329H）取代。该高度保守的残基是大肠杆菌中R314的直系同源物，它是tRNA结合和有效氨酰化的主要决定因素之一。由于减少了结合，该残基中的大肠杆菌突变体显示酶活性显着降低，但作者还推测该突变可能导致定性错误和非同源tRNA的结合。在1,000条对照染色体中未发现R329H突变。单倍型分析排除了创始人效应。

McLaughlin等（2012年）在澳大利亚患有CMT2N的家庭中发现了杂合的R329H突变。取代发生在tRNA结合域中高度保守的残基内。氨基酰化研究表明，该突变使酶活性降低了约50％，并且无法在酵母活力研究中补充缺失。似乎没有显性负作用。该家族的单倍型分析和Latour等人报道的2个（2010）表明，突变是孤立发生的。亚硫酸氢盐测序表明该突变是通过甲基化介导的非编码链上CpG二核苷酸的脱氨作用而发生的。该发现表明R329H是复发性功能丧失突变。

.0002 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，轴突，2N型
AARS1，ASN71TYR
Lin等人在患有2N型轴索性 Charcot-Marie-Tooth病的台湾家庭的受影响成员中（CMT2N；613287）（2011年）确定了AARS基因中的杂合突变，导致在催化域中高度保守的区域出现了asn71到tyr（N71Y）取代。McLaughlin等人的体外功能表达研究（2012年）结果表明，突变的N71Y蛋白具有严重的酶活性损失（降低了4,130倍），并且在酵母活力研究中无法弥补ARS的损失。发病年龄（11至45岁）和严重程度存在明显差异。该先证者在51岁时表现出缓慢渐进性无力和腿部萎缩，此现象始于正常发育后30岁。体格检查显示腿和脚部肌肉明显萎缩和轻度无力，手固有肌的轻微萎缩和无力。他没有脚踝反射，反射不足和远端感觉轻度下降。他的母亲，兄弟和儿子患有类似的疾病。他的两个妹妹和侄女也携带了这种突变，否认有神经系统症状，但神经系统检查显示远端肌肉轻度萎缩，

.0003癫痫性脑病，早期婴儿，29岁
AARS1，LYS81THR
西蒙斯等人在欧洲血统与婴儿早期癫痫性脑病-29（EIEE29; 616339）混合的两个同胞中（2015）在AARS基因中鉴定出复合杂合错义突变：c.242A-C颠换（c.242A-C，NM_001605.2），导致在lys81-thr（K81T）取代处的保守残基。氨基酰化结构域和c.2251A-G过渡，导致arg751-gly（R751G; 601065.0004）在编辑域中保守残基处的取代。一个具有相似表型的无关儿童被发现是R751G突变的纯合子。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，与家族中的疾病隔离，并且在超过350个外显子组的内部对照数据集中不存在。在dbSNP（版本141），1000基因组计划，外显子组测序项目（ESP6500）或外显子组聚合协会数据库中找不到c.242A-C突变；在dbSNP数据库中发现了c.2251A-G突变（rs143370729），并且在Exome Aggregation Consortium数据库中的频率小于0.00005。体外研究表明，由于k（m）增加了2倍，而k（cat）没有变化，K81T突变体具有轻微的氨基酰化活性，而R751G突变体却使k（m）降低了2倍，具有严重的缺陷活性（m）和k（cat）降低5倍，导致酶活性总体降低10倍。将该突变体转染到酵母直系同源物ALA1中表明，K81T降低了生长，是一个亚型等位基因。R751G相关的生长与野生型相似。

.0004癫痫性脑病，早期婴儿，29岁
AARS1，ARG751GLY（rs143370729）
为了讨论AARS基因中的c.2251A-G过渡（rs143370729），导致从arg751到gly（R751G）的取代，在婴儿早期癫痫性脑病-29（EIEE29; 616339），由Simons等人（2015），请参阅601065.0003。

.0005各种未知的意义
AARS1，ASP893ASN
该变体被归类为未知意义的变体，因为尚未证实其对常染色体显性遗传性远端遗传性运动神经病（dHMN）（HMN1; 182960）的贡献。

Zhao等人在常染色体显性dHMN可变表达的中国家庭的4个成员中（2012年）在AARS基因的第19外显子中发现了杂合的c.2677G-A过渡，导致在C-Ala结构域中高度保守的残基处出现了一个asp893-asn（D893N）取代。该突变是通过筛选一组与周围神经病有关的基因发现的，与家族中的表型分离。该突变在1000个基因组计划数据库，220个东亚对照染色体或850个遗传性神经病患者中不存在。未对该变体进行功能研究。该表型高度可变：16岁的先证者在11岁时表现为轻度的远端下肢无力和萎缩；他的祖母在55岁时出现了下肢远端无力和萎缩；他的父亲和父亲的姑姑没有症状，但表现出轻度萎缩和下肢无力。所有4种突变携带者均具有阴茎凹陷，下肢反射减退或反射减退，感觉功能正常以及上肢受累。3个突变载体的EMG显示出神经源性模式。但是，所有人的感觉和运动神经传导速度均正常。