Amish型丝状肌病5；慢骨骼肌肌钙蛋白T1 (TNNT1 19q13.42 * 191041)

TNNT1基因编码缓慢的骨骼肌肌钙蛋白。肌小节是肌肉（包括心肌）中的收缩元件，由7种主要蛋白质和几个次要蛋白质组成，这些蛋白质组织成细细的丝状。每个原肌球蛋白二聚体（TPM1，191010 ; TPM2，190990）与肌节蛋白7相互作用，并与肌钙蛋白复合物相关联。每个复合物由T，C和I这3种肌钙蛋白中的1个分子组成。这种原肌球蛋白-肌钙蛋白复合物负责收缩装置的钙敏感性（Nadal-Ginard和Mahdavi，1989）。在激发与骨骼肌收缩相关的重要作用。

细胞遗传学位置：19q13.42
基因座标（GRCh38）：19：55,132,697-55,149,331

▼ 克隆和表达
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参孙等（1994）得出结论，人类慢速骨骼肌肌钙蛋白T mRNA有4种亚型，这些亚型可能是由单个基因的组合选择性剪接产生的。

通过成人骨骼肌总RNA的PCR，Barton等（1999）克隆全长TNNT1，并确定了3个较短的剪接变体。全长蛋白质包含278个氨基酸。Northern印迹分析检测到TNNT1在成年骨骼肌中表达，但未在成年心脏和肝脏或胎儿心脏中表达。

▼ 基因结构
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巴顿等（1999）确定TNNT1基因包含14个外显子并且横跨超过16 kb。第一个外显子是非编码的。

▼ 测绘
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参孙等（1990）使用一组体细胞杂种和一个cDNA克隆作为探针，将肌钙蛋白T（TNNT1）的慢速骨骼同工型分配给了染色体19q13.3-q13.4。

Novelli等（1991，1992年）由表示特定的PCR产物的混合动力车保持19号染色体的心脏型的存在证实了TNNT1基因定位于人染色体19的分配肌钙蛋白I（TNNI3; 191044）对应到同一个区域。

参孙等（1991）通过分析7个包含19号染色体不同部分的体细胞杂种，实现了对19q13.2-qter区域的区域划分。通过发现专性重组事件，他们排除了TNNT1作为强直性营养不良的候选基因（DM1; 160900）。在家庭联系研究中。

参孙等（1992年）通过研究体细胞杂交和荧光原位杂交将TNNT1基因定位到19q13.4染色体上。

巴顿等（1999）确定TNNI3基因和TNNT1基因从头到尾定向，TNNI3基因在TNNT1基因外显子1上游2.6 kb。

▼ 分子遗传学
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Johnston等人在具有对应到19q13染色体（NEM5; 605355）的肾上腺肌病的阿米什人患者中（2000）确定了TNNT1基因的无意义突变的纯合性（E180X；191041.0001）。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001 NEMALINE肌病5
TNNT1，GLU180TER
在患有阿米什人肾上腺肌病（NEM5; 605355）的受影响个体中，Johnston等人（2000年）发现TNNT1基因第11外显子发生579G-T转化，导致第180位氨基酸的终止密码子（E180X）和83个C末端残基的丢失。约翰斯顿等（2000年）已经治疗或获得了来自33个核阿米什人家庭的71名患有这种形式的奈玛林肌病的婴幼儿的临床信息。在生命的头几个月中，受影响的婴儿因震颤而出现肌张力低下，肩膀和臀部轻度挛缩。在儿童因呼吸功能不全而死亡之前（通常是第二年），近端挛缩，无力和眼睑畸形逐渐恶化。

Jin等（2003年）发现E180X突变患者的TNNT1蛋白完全丧失。截短的蛋白可消除与肌钙蛋白C（TNNC1; 191040），I（TNNI2; 191043）和原肌球蛋白（TPM1; 191010）相互作用的C端T2结构域，但预计保留一个中心原肌球蛋白结合位点参与肌钙蛋白复合物锚定到肌节蛋白细丝。如果产生残留的截短蛋白，则可能导致显性负效应。在该疾病中观察到的显着肌肉萎缩与参与肌肉发育和生长的慢Tnt同工型相一致。

Wang等人在因E180X突变而患有阿米什人肾上腺肌病的患者中（2005）检测到残留的突变体TNNT1 mRNA在肌肉组织中，但没有相应的翻译突变体TNNT1蛋白。在非肌肉细胞中进行的体外功能性表达研究表明，可以产生E180X突变蛋白，但在体外肌肉细胞中表达时却无法检测到。这些发现表明，E180X突变蛋白在肌肉细胞中迅速降解，而不是无意义的mRNA丢失，从而说明了缺乏显性作用。Wang等（2005）推测，突变TNNT1不能有效地掺入肌丝，导致其被肌肉细胞降解，这是一种保护机制。