McArdle 综合征

McArdle疾病是一种常染色体隐性代谢疾病，其特征是在儿童或青少年时期出现运动不耐症和肌肉痉挛。运动后可能会因横纹肌溶解而出现短暂性肌红蛋白尿。严重的肌红蛋白尿可导致急性肾功能衰竭。自儿童期或青春期以来，患者可能会报告肌肉无力，肌痛和缺乏耐力。在成年后期，随着脂肪的替代，肌肉持续无力和萎缩。McArdle病是一种相对良性的疾病，除了可能因肌红蛋白尿症而引起的肾功能衰竭（Chen，2001年总结）。

McArdle疾病或V型糖原贮积病（GSD5）是由11Y13 染色体上编码肌肉糖原磷酸化酶的PYGM基因（608455）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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McArdle（1951）的最初患者是一个30岁的男人，他在锻炼任何肌肉（包括咬肌）时首先经历了肌肉疼痛，然后出现了无力和僵硬。休息后症状立即消失。运动后血乳酸没有增加，表明该患者无法将肌糖原转化为乳酸。Schmid and Mahler（1959）和Mommaerts等（1959）确定了失调的原因是在缺乏肌肉磷酸化酶的情况下肌肉的糖原分解缺陷。

恩格尔（Engel）等人（1963年）观察到49岁时在一个姐妹兄弟中出现了第一批病征。妹妹的进行性肌无力进行性全面抽筋，完全没有酶。哥哥运动后肌肉抽筋，磷酸化酶的正常活性约为35％。两者都没有肌红蛋白尿。Grunfeld等（1972）发现了存在两种麦卡德病的证据，即CRM阳性和CRM阴性。他们还观察到2例急性横纹肌溶解引起的肾功能衰竭。他们指出，肌肉痉挛是“电沉默的”，在肌电图检查中没有活动，这可能导致精神神经病的解释。

Braakhekke等（1986）研究了“第二风”现象，这是皮尔森等人在这种疾病中首次描述的（1961）。在最初的15分钟内，他们研究的3位患者经历了进行性疲劳和运动后的肌肉无力，恢复迅速且完全（适应阶段）。此后，所有3例患者都能够继续锻炼而没有困难（“第二次风”期）。在“第二次风”阶段发生的过程包括心输出量增加，代谢途径的改变和EMG活动的增加，这可能表示募集了更多的运动单位来补偿肌肉纤维中的力生成失败。 。

Chui和Munsat（1976）描述了一名40岁的女性，患有肌磷酸化酶缺乏症和McArdle综合征的临床特征，包括运动耐量，肌肉痉挛和肌红蛋白尿。家族史是不同寻常的，因为其他四个家庭成员也受到了影响：一个姐姐，一个弟弟，一个10岁的儿子，她的75岁的母亲，以及可能是她的外祖母。作者假设主导性继承。Schmidt等（1987）描述了这种疾病的两个世代，但是在他们的家庭中，就像在Chui和Munsat（1976）的家庭中一样，这种酶缺陷并没有在所有人身上进行过生化证明。在施密特等人报道的家族中（1987），一个17岁的男孩和他38岁的母亲都受到了临床影响。儿子的肌肉磷酸化酶活性为正常的0.6％。母亲的活动水平为20％，父亲为45％。母亲可能是一个明显的杂合子。

Papadimitriou等（1990）报告了同一血统的2例McArdle病患者。第一例患者进行性肌无力和萎缩，残余磷酸化酶活性为28％。第二名患者在临床和生化方面均患有典型的McArdle病。作者得出的结论是，第一例患者是杂合子，第二例患者是纯合子，遗传遗传是常染色体隐性遗传。

Wu等（2011年）报道了6名无关的McArdle病患者。所有这些都具有该疾病的典型特征，包括运动不耐症，肌肉样品中PYGM活性降低或缺失和免疫染色以及血清肌酸激酶增加。所有人都有“第二风”现象。三人有横纹肌溶解症和肌红蛋白尿。5例患者的肌肉活检显示糖原积累。三名接受了非缺血性前臂运动测试的患者运动后肘管静脉血浆血浆乳酸水平稳定。尽管诊断时的中位年龄为29.5，但大多数人回忆起在儿童期或青春期出现症状。

临床变异

DiMauro和Hartlage（1978）描述了一名患有严重McArdle疾病的婴儿。她在4周龄时出现全身性快速进展性无力，并在呼吸衰竭13周龄时死亡。肌肉显示完全没有磷酸化酶活性，免疫扩散研究表明该酶蛋白不存在。Milstein等（1989年）报道了一名患有McArdle病的早产儿，其表现出关节挛缩以及围产期窒息的体征和症状。父母是近亲的。作者注意到该疾病的广泛临床范围。

Kost和Verity（1980）报道了一名患病患者，在60岁后就失去了身体的抽筋，僵硬和肌肉肿胀。Abarbanel等（1987年）描述了一个患有肌磷酸化酶缺乏症的59岁男子，他从幼儿期开始就表现出长期无痛且相对静态的虚弱。EMG为肌病性，血清CK升高，肌肉活检显示糖原积累。生化研究表明不存在肌磷酸化酶活性。Abarbanel等（1987）注意到异常过程并且强调了疾病的临床异质性。

▼ 遗传
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McArdle疾病以常染色体隐性遗传。Wu等（2011年）报道了一个家族，该家族具有McArdle病的假性优势遗传。父亲和儿子同样受到影响，但母亲没有受到影响。遗传分析表明，儿子是从父亲继承的PYGM基因常见R50X（608455.0001）突变和从母亲继承的新型突变（D51G; 608455.0020）的复合杂合子。他的父亲是R50X的复合杂合子，也是PYGM基因的另一个截断突变。

▼ 诊断
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道森等（1968）提出了一种基于运动过程中短暂的疼痛性抽筋发展的无症状杂合子的检测方法。

罗斯等（1981）使用（31）P核磁共振来研究McArdle疾病。无机磷酸盐共振可以直接测量肌肉中细胞内细胞质的pH值。在运动过程中，pH值下降相对较小，而有氧运动过程中磷酸肌酸则下降，而在最小程度的缺血性运动过程中，其迅速耗尽。

McArdle病的缺血性前臂运动测试总是会导致患有糖酵解缺陷的患者出现肌肉痉挛和疼痛。Kazemi-Esfarjani等（2002年）对9例McArdle病患者，1例具有部分糖酵解缺陷的磷酸甘油酸突变酶缺乏症的患者进行了替代性诊断运动测试（261670）和9个匹配的健康受试者。将经典的缺血性前臂方案与没有缺血的相同方案进行了比较。在缺血测试中，所有患者均出现疼痛和抽筋（4人必须过早中止测试），而在非缺血测试中，没有患者出现抽筋，均已完成。在运动手臂的正中肘静脉采样血液。在缺血和非缺血测试中，健康受试者的血浆乳酸水平相似地增加，而在McArdle患者中血浆乳酸水平相似地降低。运动后乳酸与氨的峰值比率清楚地将患者与健康对照区分开来。在另外2种工作方案中，使用间歇性握力收缩50％和静态握力运动30％，在患者和健康受试者之间观察到相似的乳酸/氨比差异，

▼ 临床管理
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Vissing和Haller（2003）假设，运动前摄入蔗糖会增加葡萄糖的利用率，因此会改善McArdle病患者的运动耐力。在单盲，随机，安慰剂对照的交叉研究中，研究了12名患者。运动前摄入蔗糖可显着提高运动耐力。在这些患者通常会发生肌肉损伤的时期内，该治疗才生效。除了增加患者的运动能力和幸福感外，该疗法还可以预防运动引起的横纹肌溶解。

▼ 生化特征
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通过免疫扩散和凝胶电泳，Cerri和Willner（1981）在4名无肌磷酸化酶活性的患者中证实了肌磷酸化酶蛋白的存在。通过将肌肉匀浆上清液与环AMP依赖性蛋白激酶和ATP孵育，可以恢复磷酸化酶的活性。作者得出的结论是McArdle病并不是由于缺乏正常的磷酸化所致。使用高分辨率的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，Mantle等（1987年）发现6名无关患者中有4名缺乏肌磷酸化酶蛋白。其他2个蛋白的还原严重。

Haller等（1983）发现McArdle综合征的肌肉中吡ido醇含量很低，而没有吡ido醇缺乏的证据。他们指出，吡ido醛磷酸酯是糖原磷酸化酶的共价结合辅因子。一分子的维生素与酶的每个亚基的赖氨酸残基相连。由于磷酸化酶是主要的肌肉蛋白质（约占可溶性蛋白质的5％），因此与酶结合的维生素是大量的吡ido醛磷酸盐。

在8位无关的McArdle病患者中，Gautron等人（1987）发现5没有肌肉磷酸化酶mRNA和3正常长度的肌肉磷酸化酶mRNA减少了。从4名患者的白细胞分离的DNA的Southern印迹分析显示，与对照相比，磷酸化酶基因没有重大的缺失或重排。Servidei等在48名McArdle病患者中的41名（1988）没有发现可检测的肌肉磷酸化酶。6名患者的蛋白质明显减少，而1名患者的蛋白质量正常。Northern印迹分析的4例患者中，正常的肌肉磷酸化酶mRNA在2个中，异常短的mRNA在1个中，而第四个则没有。

Martinuzzi等（1993）研究了5名McArdle病患者缺乏糖原磷酸化酶活性，PYGM蛋白和PYGM mRNA的肌肉中糖原磷酸化酶的同工酶模式。GP活性，PYGM同工酶和抗PYGM抗血清反应性存在于患者的非神经培养物中，在神经支配后增加，并且与对照组没有区别。通过引物延伸和总RNA的PCR扩增，在患者和对照的无神经和神经支配培养中均证实了PYGM mRNA。结果表明，PYGM基因通常在这些患者的培养肌肉中转录和翻译。

在7个人中，他们是PYGM突变的杂合子携带者，Andersen等（2006年）在氧化能力和乳酸水平的运动测试中没有发现McArdle病症状的证据。尽管载体的肌磷酸化酶活性降低了约50％，但残留活性足以维持肌肉中最大的糖酵解通量，这与对照相似。

在对自行车测功机运动过程中脂肪酸氧化的研究中，Orngreen等人（2009年）发现与对照组相比，有11位McArdle病患者的棕榈酸酯氧化和处置更高，总脂肪氧化更高，游离脂肪酸含量更高。在所有患者中，第二风现象期间脂肪氧化也增加。但是，长时间的运动并不能增加脂肪酸的氧化，这可能是由于糖原分解作用的限制。

▼ 分子遗传学
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Tsujino等人在40位患有McArdle病的患者中（1993）确定了PYGM基因（3个突变608455.0001 - 608455.0003）。33例患者是具有典型疾病临床表现的成年人，6例儿童，包括3名同胞，1例是DiMauro和Hartlage（1978）报告的婴儿，他在13周时死于该疾病。18名患者（包括婴儿）因相同的无意义突变（arg50-to-ter（R50X; 608455.0001），最初报告为R49X。其他十二名患者在复合杂合性中具有R50X等位基因，并在PYGM基因中具有另一个突变。因此，R50X突变存在于75％的患者中。在1个具有明显的常染色体显性遗传的家庭中，母亲是复合杂合子，无症状父亲携带1个不同的突变。

马丁等（2001）对来自54名糖原贮积病V的西班牙患者（40个家庭）的DNA进行了突变分析，发现78％的突变等位基因可以通过RFLP分析鉴定为R50X，G205S（608455.0002），最初报道为G204S和W797R（608455.0015）。他们还确定了PYGM基因中的6个新突变。马丁等（2001）发现没有明确的基因型-表型的相关性。

Garcia-Consuegra等（2009）使用骨骼肌mRNA和cDNA分析来鉴定4名McArdle病患者的PYGM基因的第二个缺陷，该患者最初通过基因组DNA分析检测到杂合的PYGM突变。他们在每位患者中发现了1个患者的大缺失和剪接位点突变，在2位患者中发现了第5外显子的同义（K215K）替代。实时PCR检测了1名K215K替代患者的肌肉，表明其mRNA急剧下降，这是一种无意义的介导的mRNA衰变的机制。

Wu等在5位无关的McArdle病患者中（2011）确定了PYGM基因中常见的R50X突变和另一个致病性突变的化合物杂合性（参见，例如，D51G，608455.0020）。第六名患者为纯合子，但有少量缺失（608455.0021）。

基因修饰符

在47名肌磷酸化酶缺乏症患者中，Martinuzzi 等人（2003）发现增加的临床严重程度和ACE插入/删除（I / D）多态性的D等位基因之间的关联（106180.0001）。作者指出，ACE I / D多态性与肌肉功能有关，因此可能调节了肌磷酸化酶缺乏症的某些临床方面，这可能解释了该疾病的某些表型变异性。

▼ 基因型/表型的相关性
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Vissing等（2009年）报道了2名无关的患者，分别为30岁和39，他们是由PYGM突变的复合杂合性引起的轻度McArdle病。每位患者携带1个典型突变（R50X; 608455.0001和G205S; 608455.0002）和1个剪接位点突变（608455.0018和608455.0019）。发现剪接位点突变引起异常的剪接和少量表达的异常剪接蛋白的产生。生化研究表明，残留的PYGM活性为1.0％至2.5％，表明该突变是“泄漏的”，并允许生成一些正常剪接的产物。两名患者在运动后均报告肌肉痉挛，疼痛以及横纹肌溶解和肌红蛋白尿发作。一个有2至3次发作，而另一个有10次以上伴有1次肾衰竭。两者均具有增加的血清肌酸激酶，类似于典型疾病的患者。但是，两位患者也都具有持续锻炼的能力。运动测试显示，对照组和典型McArdle病患者之间存在中等表型。在发生肌肉痉挛之前，患者可以完成60分钟的缺血性运动，并且与典型的McArdle病患者相比，其峰值氧化能力高约2倍。这些发现表明，非常低的PYGM水平足以维持糖原分解和肌肉氧化代谢，并在分子水平上提供了第一个基因型/表型相关性。