额干骺端发育不良 1; FMD1

▼ 说明

额干骺发育不良-1 是由 FLNA 基因突变引起的 4 种耳腭指综合征之一。这些疾病包括耳腭指综合征 1（OPD1; 311300）、耳腭指综合征 2（OPD2; 304120）和 Melnick-Needles 综合征（MNS; 309350），构成了一个表型谱。在症状较轻的情况下，患有 OPD1 的男性患有腭裂和轻度骨骼异常，以及由听骨异常引起的传导性耳聋。FMD1 的特点是全身骨骼发育不良、耳聋和泌尿生殖系统缺陷。患有 OPD2 的男性除了后脑、心脏、肠道和肾脏的多种畸形外，还存在致残性骨骼异常，这些畸形经常导致围产期死亡。最严重的表型 MNS 的特征是杂合子中骨骼发育不良。受影响的男性表现出与 OPD2 个体相似的严重畸形，导致产前死亡或生命最初几个月死亡（Robertson 评论，2005 年）。维洛斯等人（2000）认为这些疾病构成一个单一的实体，他们将其称为“额齿腭指骨发育不良”。

额干骺端发育不良的遗传异质性

额干骺端发育不良-2（FMD2；617137）是由染色体 6q15 上的 MAP3K7 基因（602614）突变引起的。

▼ 临床特征

Gorlin 和 Cohen（1969）描述了一名男性患者，其额叶骨质增生极其明显，下颌骨发育不全、隐睾、桡骨头半脱位以及类似于派尔病的干骺端发育不良（干骺端发育不良）。这可能就是 Walker（1969）所描述的病例中存在的疾病。通过去除多余的骨头来修复眉毛区域明显过度生长的骨头。

霍尔特等人（1972）报道了 2 名不相关的患者。丹克斯等人（1972）研究了一个孤立的病例，其特征是手指进行性挛缩以及腕骨溶解和融合。该患者还患有进行性骨硬化症。成纤维细胞显示异染。所有 3 名患者均为男性。

韦斯等人（1976）在一名黑人男性中观察到这种疾病，他的母亲也患有同样的疾病。儿子的拇指宽得惊人。“干骺端”是一个用词不当，因为发现了明显的骨干变化，且长骨轴缺乏成型。

卡斯纳等人（1976）报道了一名受影响的 8 岁儿童，其母亲被认为患有轻度干骺端发育不良，并且患有该综合征的患者也出现了一些轻微的骨骼异常；他们还描述了同父异母兄弟的这种疾病。

Medlar 和 Crawford（1978）描述了一名患有脊柱侧弯的男性，他的 3 名同胞中有 2 名患有严重的脊柱侧弯和类似的面部异常。

乌尔里希等人（1979）报道了一名严重受影响的男孩和他轻度受影响的母亲的放射线检查结果。

Abuelo 和 Ehrlich（1981）描述了一位典型受影响的男性，其母亲的面部特征没有显示出患有这种疾病的证据。然而，X 光检查显示下颌骨明显骨质增生、脊柱侧凸和其他异常。

Gorlin 和 Winter（1980）指出手腕的背屈和肘部的伸展减少，旋前和旋后非常有限。手指的弯曲畸形和手腕的尺偏是进行性的。大多数患者都发现恒牙缺失和乳牙保留。

Beighton 和 Hamersma（1980）提出了 Melnick 和 Needles 骨发育不良是否与额干骺端发育不良相同的问题。他们认为，男性的这种疾病可能被称为额干骺端发育不良，而女性的这种疾病则被称为骨发育不良。

菲茨西蒙斯等人（1982）报告了1个家庭的4例：祖母、母亲、儿子和女儿。男性出生时患有梗阻性尿路病；作者在其他 3 名男性中发现了相关肾脏异常的报告。该男性还因声门下狭窄和气管蹼而患有严重的先天性喘鸣。两个孩子都患有反复呼吸道感染。

Superti-Furga 和 Gimelli（1987）重新检查了 Danks 等人报告的患有 FMD 的患者（1972）并得出结论，这些发现与耳腭指综合征的诊断一致。对文献中 10 名患有额干骺端发育不良的男性受试者和 13 名患有 OPD 综合征的男性受试者的回顾显示，这两种疾病之间存在大量表型重叠，它们具有 X 连锁遗传模式。他们认为这些可能是同一种疾病。

Glass 和 Rosenbaum（1995）根据一位受影响母亲的 2 个新生儿儿子的经验，评论了新生儿期诊断 FMD 的困难。两个男孩的骨密度普遍增加，但最明显的是颅底。冠状颅骨缝线部分融合。所有长骨的干骺端都张开。与母亲一样，肋骨形状异常，下颌骨前部有骨刺。两个男孩均因严重先天性心脏病而在新生儿期死亡。

弗朗西斯基尼等人（1997）描述了一名男婴，其额干骺端发育不良并发食管闭锁并伴有远端气管食管瘘。在文献综述中，他们指出，先前曾在个别病例中报告过支气管树畸形、呼吸窘迫和喘息、声门下区域狭窄以及前蹼声门下狭窄。

莫拉瓦等人（2003）描述了 2 个家庭，其中男性和女性均表现出与严重进行性脊柱侧凸相关的 FMD 面部和骨骼特征。一些人还患有听力损失和泌尿生殖系统异常，导致 Morava 等人（2003）表明这些是 Verloes 等人描述的额齿腭指骨发育不良的例子（2000）。

▼ 遗传

Gorlin 和 Winter（1980）收集了 X 连锁遗传的证据，男性表现严重，女性表现多样。

▼ 分子遗传学

Robertson 等人（2003）证明了额干骺端发育不良患者的细丝蛋白 A 基因出现了功能获得性突变；例如，参见 300017.0011（D1159A）和 300017.0015（S1186L）。

朱利亚诺等人（2005）在患有 FMD 的第 3 代家庭的受影响成员中发现了 FLNA 基因中的 S1186L 突变。

罗伯逊等人（2006）对 23 名无关的 FMD 先证者进行了临床和分子分析。23 名患者中有 10 名（43%）未发现 FLNA 基因突变，表明存在遗传异质性。

关联待确认

有关 FMD 与 TAB2 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 605101.0001。