脑桥小脑发育不全，13 型； PCH13

桥小脑发育不全 13 型（PCH13） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是整体发育迟缓、智力发育受损、言语缺失、小头畸形以及小脑蚓部和脑干进行性萎缩。 其他特征，包括癫痫发作和视力障碍，是可变的（Uwineza 等人，2019 年总结）。

有关 PCH 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 PCH1A（607596）。

▼ 临床特征

格什利克等人（2019） 报道了一名 6 岁白人女孩，其父母无关，患有严重的多系统疾病，并伴有明显的神经发育异常。 她在婴儿早期就出现了与慢性胆汁淤积性肝炎相关的喂养困难和发育迟缓。 她患有肌张力低下、全身发育迟缓，无法坐下或说话、眼球震颤、癫痫发作、睡眠期间癫痫持续状态、频繁的身体运动、皮质视力障碍，并接受管饲。 畸形特征包括短头畸形、内眦赘皮、斜视、长睫毛、上睑下垂、耳朵过度折叠、鼻尖上翘、面部张力减退、双颊丰满、嘴巴张开、上唇薄、上颚高而窄、后发际线低、指甲轻度杵状指。 其他特征包括睡眠呼吸暂停、胃扭转、便秘、哮喘、反复呼吸道感染和下肢水肿。 4 个月时脑成像正常，但 4 岁和 6 岁时显示脑桥小脑发育不全、Dandy-Walker 变异的证据、海马体小、胼胝体薄以及脑室周围白质异常。 实验室研究显示血清转铁蛋白糖基化水平低以及 O- 和 N- 连接糖基化异常，表明可能存在先天性糖基化障碍（参见 CDG1A；212065）。

乌维内萨等人（2019） 报道了来自卢旺达的远亲父母所生的 2 名姐妹，她们具有不同的 PCH13 表现。 9岁的姐姐的整体发育严重受损，5岁后就无法说话和行走，步态共济失调。 她患有小头畸形（-3.23 SD）和畸形特征，包括距离过远、鼻尖上翘、人中短、嘴巴张开、上唇朱红色厚、上颚高拱、牙齿大且有龋齿、斜视和扁平足。 5 岁时的脑部成像显示 Dandy-Walker 异常和脑室扩大，而 9 岁时的脑部成像显示小脑萎缩、胼胝体薄和小脑延髓池巨大。 30 个月大的妹妹早期发育正常，直到大约 12 个月大时，她表现出与发热性疾病相关的停滞。 她有喂养问题、无法行走、没有语言、整体生长不良和小头畸形（-4.56 SD）。 畸形特征包括鼻尖上翘和斜视。 脑成像显示白质体积减少，胼胝体变薄； 作者认为，小脑萎缩可能随着年龄的增长而进展。 两名患者均未出现眼球震颤、视神经损伤、水肿、锥体征或肝脏受累； 没有注意到癫痫发作。 血清转铁蛋白正常。

▼ 遗传

Gershlick 等人报道的 PCH13 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Gershlick 等人在一名 6 岁白人女孩中发现了 PCH13，她的父母无关（2019），鉴定出 VPS51 基因中的复合杂合突变（c.2232delC，615738.0001 和 R490C，615738.0002）。 这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，每个突变都遗传自未受影响的父母，证实了分离。 对患者成纤维细胞的分析显示，VPS51 水平下降（约为对照的 25%），以及某些其他 VPS 蛋白水平下降（均为对照的 50% 左右），这与 GARP 和 EARP 复合物水平下降相关（参见 615738），以及复合物在胞质溶胶中而不是在跨高尔基体网络中的异常定位。 其他异常包括阳离子依赖性甘露糖 6-磷酸受体（CIMPR; IGF2R; 147280） 和 TGN46（603062） 的水平和分布改变，表明回收缺陷和溶酶体肿胀。

Uwineza 等 2 姐妹，由来自卢旺达的亲戚父母所生，PCH13（2019） 发现了 VPS51 基因中的纯合突变（615738.0003）。 该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。