软骨发育不全，II 型； ACG2

软骨发育不全，Langer-Saldino 型
软骨发育不全
软骨发育不全，IB 型，前

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软骨发育不良，包括

▼ 描述

II型软骨发育不全的特点是严重的微体侏儒症，胸小腹突出，椎体骨化不完全，肋软骨交界处紊乱。这种形式是常染色体显性性状，主要作为新突变发生。然而，体细胞和种系嵌合现象已有报道（Comstock 等人的总结，2010）。

▼ 临床特征

Spranger 等人（1974）区分了软骨发育不全的两种形式，他们称之为 I 型和 II 型。I型又细分为IA型（200600）和IB型（600972）。I 型的肋骨往往较薄，常有多处骨折。这一发现导致哈里斯等人（1972）将其称为伴有骨折的假软骨发生。事实上，它可能与宽骨形式的成骨不全症（166210）相混淆。II型软骨发育不全的特点是脊柱、骶骨和耻骨几乎没有骨化。Saldino（1971）报道了这种形式。两种形态的躯干都很短，腹部突出，外观呈水肿状。小肢症很引人注目。在这两种情况下，死亡都发生在子宫内或新生儿早期。

陈等人（1981）报告了2个案例并详细回顾了报告的案例。与I型相比，II型（即Langer-Saldino型）的病例死产较少，生存期较长，孕期较长，婴儿体型较大，四肢较长，颅面部特征（前额突出、扁平脸、小下颌）特征明显。

Spranger（1985）引入了“骨发育不良家族”的概念，以放射照相显示的骨骼异常的类似模式为例，称为多发性骨发育不全，由多种溶酶体贮积病产生。该概念假设发育中的骨骼以刻板的方式对单一代谢途径的异质性干扰做出反应。Spranger（1985）将这样一个家族定义为由 II 型软骨发育不良、软骨发育不良和先天性脊柱骨骺发育不良组成，这 3 种疾病构成了一系列严重程度递减的疾病。由于有证据表明先天性 SED 中 II 型胶原异常（Murray 和 Rimoin，1988），因此这一类疾病在病因学上可能比产生多发性骨发育不全的各种病症更密切相关。

软骨发育不良（Hendrickx et al., 1983）与软骨发育不良的关系可能与软骨发育不全与软骨发育不全的关系相同，即，它可能是等位基因变异。斯坦内斯库等人（1977）描述了 3 个病例并引入了软骨发生这一术语。博罗霍维茨等人（1986）赞成这样的观点，即 Langer-Saldino 类型的软骨发生和软骨发育不全是同一疾病的严重程度范围的一部分。马罗托等人（1991）重申了软骨形成是 Langer-Saldino 型软骨形成的等位基因形式的观点，这一结论可能得到了这些病例中 II 型胶原蛋白异常发现的支持。

Superti-Furga（1996）建议，软骨发生应与 II 型软骨发生分开考虑，因为其表型可能要温和得多。与 II 型软骨发育不全一样，所有病例都代表 COL2A1 基因的新生常染色体显性突变。

▼ 生化特征

在致命的短肢侏儒症案例中，Eyre 等人（1986）发现所有部位的软骨都有异常的凝胶状质地和半透明的外观。任何部位均未检测到 II 型胶原蛋白；I 型是主要的胶原蛋白。然而，软骨特异性蛋白多糖似乎很丰富。艾尔等人（1986）认为软骨形成不全可能是一个令人满意的名称。

霍顿等人（1987）研究了 7 例他们称之为 II 型软骨发育不全的病例的软骨生长情况。骨骺和生长板软骨的正常结构被形态异质的组织所取代。一些区域由血管管组成，周围有广泛的纤维组织和增大的细胞，具有肥大软骨细胞的外观和组织化学特征。其他区域包含从小到大的软骨细胞的细胞混合物。后一区域细胞外基质较前一区域更为丰富，同时具有软骨前间质基质和典型软骨基质的特征；它含有 I 型和 II 型胶原蛋白以及其他成分。溴化氰软骨胶原蛋白肽的肽图谱揭示了 I 型和 II 型胶原蛋白的存在。

戈弗雷等人（1988）描述了 II 型软骨发育不全的轻度病例的临床、放射学、组织学和超微结构异常，符合 Whitley-Gorlin 原型 IV 的分类标准（Whitley 和 Gorlin, 1983）。使用针对 II 型胶原蛋白的单克隆抗体进行的免疫组织化学研究显示，软骨细胞内的小型圆形至椭圆形结构有强烈的染色，强烈表明这种胶原蛋白类型在细胞内积累，可能是在电子显微镜研究中观察到的所有软骨细胞中粗面内质网扩张池中的积累。这些观察结果提出了软骨细胞产生并积聚异常 II 型胶原的可能性。Godfrey 和 Hollister（1988）提供的证据表明，他们研究的患者是异常 pro-α-1（II）链的杂合子，该链损害了 II 型胶原蛋白的组装和/或折叠。费先科等人（1989）描述了患有 II 型软骨发育不全的死产女性的肋骨和膝关节透明软骨中缺乏 II 型胶原蛋白以及蛋白多糖的定量和定性变化。正如他们指出的，对父母双方的研究将有助于解决这是否代表 COL2A1 基因突变的纯合性问题（1989）描述了患有 II 型软骨发育不全的死产女性的肋骨和膝关节透明软骨中缺乏 II 型胶原蛋白以及蛋白多糖的定量和定性变化。正如他们指出的，对父母双方的研究将有助于解决这是否代表 COL2A1 基因突变的纯合性问题（1989）描述了患有 II 型软骨发育不全的死产女性的肋骨和膝关节透明软骨中缺乏 II 型胶原蛋白以及蛋白多糖的定量和定性变化。正如他们指出的，对父母双方的研究将有助于解决这是否代表 COL2A1 基因突变的纯合性问题。

▼ 其他特点

Potocki 等人（1995）报道了 2 名患有软骨发育不良的婴儿的心脏间隔缺陷。一名婴儿患有完全性 AV 管缺陷。第二例患有继发孔型房间隔缺损。波托茨基等人（1995）提出了一个问题：尽管在心肌中没有检测到 II 型胶原蛋白，但它是否可能在人类心脏发生中发挥作用。

Rittler 和 Orioli（1995）描述了一名患有 II 型软骨发育不全、病情严重的新生儿的脚轴后多指畸形。人们提出了一种可能性，即它代表了由于 12 号染色体缺失而导致的连续基因综合征。

▼ 遗传

Faivre 等人（2004）报道了一对健康的非近亲年轻夫妇连续两次怀孕时 II 型软骨发育不全的复发。在第二个胎儿中，检测到 COL2A1 基因（120140.0038）中存在 G316D 突变。父母双方均未发现杂合突变。费弗尔等人（2004）得出结论，复发是由于 1 位父母的种系嵌合所致。

福尔扎诺等人（2007）报道了另一个家庭的 3 个胎儿复发了 II 型软骨发育不全。遗传分析提供了父亲 COL2A1 突变体细胞嵌合的证据（G346V; 120140.0053）。

康斯托克等人（2010）报道了另一个家庭，其中 2 个胎儿患有 II 型软骨发育不全。分子分析证实第二个受影响胎儿的 COL2A1 基因存在杂合突变，但无法对第一个胎儿完成分子研究。父母均未受到影响，尽管据报道父亲生来就有马蹄足。父母有 6 例健康足月妊娠，1 例妊娠早期自发流产。总体而言，研究结果表明种系嵌合现象增加了该家族背景风险的复发风险。

▼ 分子遗传学

在 II 型软骨发育不全的病例中，Vissing 等人（1989）证明了 COL2A1 基因（120140.0002）中错义突变的杂合性。

Bogaert 等人发现，一名患有严重骨骼发育不良的婴儿需要持续呼吸支持直至 3 个月大死亡（1992）证明了 COL2A1 基因的突变（120140.0009）。

▼ 历史

OMIM 的早期版本将 II 型软骨发育不全指定为 IB 型，并错误地将其归类为常染色体隐性遗传病。

III 型和 IV 型软骨发育不全

Whitley 和 Gorlin（1983）根据放射学原理确定了软骨发育不全的 4 种亚型。他们的软骨发育I型是Parenti-Fraccaro型，在其他分类中称为I型；然而，他们将经典的 II 型（Langer-Saldino 型）分为 3 种类型，即 II、III 和 IV。他们引入了“股骨柱指数”或 CI（股骨）：长度/宽度。其I型和II型具有相同的CI（股骨），即1.0至2.8，并且都具有锯齿状髂骨和星状长骨，但II型没有发现I型特征的多发肋骨骨折。III型具有未骨折的肋骨、戟髂骨、蘑菇茎长骨，CI（股骨）为2.8至4.9。IV 型具有未骨折的肋骨、雕刻的髂骨、发育良好的长骨以及 CI（股骨）为 4.9 至 8.0。Whitley 和 Gorlin（1983）提出“IV 型软骨发育...... 在有足够的标准来区分可疑的遗传异质性之前，应将其视为软骨发生的同义词。在丹麦菲英县（Funen）的一项致命性骨软骨发育不良调查中，Andersen（1989）发现了新的 III 型软骨发育不良病例。

Superti-Furga（1996）指出 Whitley 和 Gorlin（1983）设计的放射学分类并没有被证明有帮助，因此被放弃。

▼ 动物模型

从组织学角度来看，斗牛犬小牛似乎是兰格-萨尔迪诺型软骨发育不全的真实模型。Sanford 等人证明了 II 型胶原蛋白的异常（1989），尽管没有证明 COL2A1 基因或其 mRNA 转录物有异常。