外泌体成分 1; EXOSC1

• CSL4，酿酒酵母，同系物； CSL4

HGNC 批准的基因符号：EXOSC1

细胞遗传学位置：10q24.1 基因组坐标（GRCh38）：10:97,435,908-97,446,005（来自 NCBI）

▼ 说明

EXOSC1 基因编码 RNA 外泌体复合物的结构成分，该复合物参与编码和非编码 RNA 的一般加工和降解（Somashekar 等人的总结，2021）。

▼ 克隆与表达

本质上不稳定的哺乳动物 mRNA 在其 3 素非翻译区内含有富含 AU 的元件（ARE）。 在酵母中，3-prime-to-5-prime mRNA 降解是由外泌体（一种多亚基颗粒）介导的。 陈等人（2001） 通过质谱纯化和表征了人类外泌体，发现其组成与其酵母对应物相似。 他们在人外泌体中鉴定出了以下蛋白质亚基：p7，与酵母 Rrp4 蛋白（602238） 同源； p8，与酵母 Rrp42 蛋白（606488） 同源； p9，与酵母 Rrp43 蛋白同源（OIP2；606019）； p10，与酵母 Rrp40 蛋白（606489） 同源； p11，与酵母 Mtr3 蛋白（606490） 同源； p12A，与酵母 Rrp41 蛋白（606491） 同源； p12B，与酵母 Rrp46 蛋白（606492） 同源； 和p13，它与酵母Csl4蛋白同源。 他们还鉴定了 2 个外泌体相关因子 p1（600478） 和 p14（MPP6; 605500），它们与任何酵母外泌体成分均不同源。

Raijmakers 等人（2002）指出CSL4蛋白含有195个氨基酸，分子量为21 kD。

▼ 基因功能

Chen 等人使用无细胞 RNA 衰减系统（2001） 证明哺乳动物外泌体是含 ARE RNA 的快速降解所必需的，但 Poly（A） 缩短则不需要。 他们发现哺乳动物外泌体本身不能识别含有 ARE 的 RNA。 ARE 识别需要某些 ARE 结合蛋白，这些蛋白可以与外泌体相互作用并将其招募到不稳定的 RNA 上，从而促进它们的快速降解。

Raijmakers 等人使用哺乳动物 2-hybrid 和 GST Pull-down 分析（2002） 发现 CSL4 蛋白（而不是缺乏 N 端或 C 端残基的突变体形式）直接与 RRP42 和 RRP46 相互作用。 缺失突变体也无法与外泌体相互作用。 RRP42和RRP46不相互交互。

▼ 测绘

Gross（2014） 根据 EXOSC1 序列（GenBank BC022067） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 EXOSC1 基因对应到染色体 10q24.1。

▼ 分子遗传学

Somashekar 等人对一名 8 个月大的男孩进行了研究，该男孩的父母是印度近亲，患有 1F 型脑桥小脑发育不全（PCH1F；619304）（2021） 发现了 EXOSC1 基因中的纯合错义突变（S35L; 606493.0001）。 通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。 它不存在于 gnomAD 数据库中。 与对照组相比，患者成纤维细胞的 EXOSC1 蛋白显着减少，进一步的研究显示整体外泌体复合物的水平降低。 没有对该变体进行其他功能研究。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 脑桥小脑发育不全，1F 型（1 名患者）
EXOSC1、SER35LEU
Somashekar 等人在一名 8 个月大的男孩中，由印度近亲结婚生，患有 1F 型脑桥小脑发育不全（PCH1F；619304）（2021） 在 EXOSC1 基因中鉴定出纯合 c.104C-T 转换（c.104C-T，NM_016046.5），导致 N 端结构域中的保守残基处发生 ser35 到 leu（S35L） 的取代。 通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。 它不存在于 gnomAD 数据库中。 与对照组相比，患者成纤维细胞的 EXOSC1 蛋白显着减少，进一步的研究显示整体外泌体复合物的水平降低。 没有对该变体进行其他功能研究。