T细胞淋巴瘤的侵袭和转移1

为了鉴定通过插入诱变参与转移的基因，Habets等人（1994）感染了莫洛尼鼠白血病病毒的小鼠BW5147 T淋巴瘤细胞，导致每个细胞插入5至20个前病毒。通过这种“实验性标记”方法，在成纤维细胞的单层细胞上选择了侵入性变异体。在这些名为Tiam1的基因（T细胞淋巴瘤浸润和转移1）基因的编码外显子中的这些细胞中发现了破坏性的前病毒插入。选定的克隆也在裸鼠中转移，并且将截短的Tiam1 cDNA转染到非侵入性细胞中会传递侵入性表型。Northern印迹分析显示在脑和睾丸中的最高表达。小鼠cDNA从脑库中分离出来，并显示出编码1591个氨基酸的蛋白质，该蛋白质富含丝氨酸，并具有与GDP-GTP交换子中Dbl同源（DH）域相似的区域。Habets等（1995）使用小鼠cDNA作为探针从大脑文库克隆了人TIAM1 cDNA。人类蛋白质与小鼠同源物具有95％的同一性。作者推测，TIAM1可能通过激活调节细胞骨架组织的Rho样GTP酶在细胞信号传导中发挥作用。

细胞遗传学位置：21q22.11
基因座标（GRCh38）：21：31,118,417-31,559,976

▼ 基因功能
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使用细胞培养和体外测定，Lambert等（2002）提供了证据，哺乳动物Tiam1是Rac（602048）特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子，它优先通过Ras结合域与激活的GTP结合的Ras（190020）缔合。激活的Ras和Tiam1以PI3K（参见601232）相关的方式合作产生Rac-GTP 。兰伯特等（2002年）得出结论，Tiam1可以直接介导Ras对Rac的激活。

Zhang and Macara（2006）证明Pard3（606745）直接与TIAM1结合，并在空间上将其限制为树突棘。两种蛋白的正确表达对于大鼠海马神经元正常树突棘发育是必需的。使用小发夹RNA消耗Pard3会导致形成异常的丝状伪足和片状脂质体状树突状突起，而不是正常的蘑菇状头颈部结构。因此，PARD3和TIAM1的平衡对于调节Rac-GTP水平以实现正确的脊柱形态发生至关重要。

宫本等（2006）发现Bdnf（113505）通过Trkb（NTRK2; 600456）起作用，通过将tyr829 磷酸化直接结合并激活Tiam1，从而导致COS-7细胞中Rac1激活和板状脂蛋白形成，并增加了大鼠皮层神经元的神经突向外生长。Tiam1中的tyr829-phe突变阻止了这些Bdnf诱导的细胞形态变化。

EPHB受体酪氨酸激酶参与树突棘的形成和重塑，这些树突棘在大脑中接受大多数兴奋性突触输入。使用免疫沉淀，蛋白质印迹和免疫细胞化学分析Tolias等（2007年）表明，PH域，卷曲螺旋域和TIAM1的相邻区域与EPHB2（600997）相互作用。相互作用导致TIAM1磷酸化并募集到含有NMDA谷氨酸受体的EPHB复合物中。突变和RNA干扰分析表明，TIAM1功能的破坏阻止了EPHB2诱导的脊柱形成。Tolias等（2007年） 提出EPHB受体部分地通过募集和激活TIAM1来调节脊柱发育，这导致脊柱形成所需的RAC1依赖性肌节蛋白重塑。

▼ 测绘
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Habets等（1995年）将小鼠Tiam1基因定位到16号染色体的远端，Ets2的3.8 cM着丝粒。他们将人类同源物定位到着丝粒和AML1之间的同系区域21q22（151385）。Chen和Antonarakis（1995）通过包含在YAC重叠群中，将TIAM1基因定位在标记D21S298和D21S404之间的21q22.1。

▼ 动物模型
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Malliri等（2002年）产生的小鼠缺乏Tiam1，并证明Tiam1-/-小鼠对由7,12-二甲基苯并蒽引发的RAS诱导的皮肤肿瘤具有抗性，并由12-O-十四烷酰phorbol-13-乙酸促进。此外，Tiam1-/-小鼠中产生的少数肿瘤比野生型小鼠中的肿瘤生长慢得多。缺乏Tiam1的初级胚胎成纤维细胞也抵抗Ras（V12）诱导的焦点形成。Tiam1杂合子的分析表明，肿瘤的开始和发展均取决于TIAM1基因的剂量。Tiam1缺乏症与启动过程中凋亡增加和促进过程中增殖受阻有关。尽管Tiam1-/-小鼠中的肿瘤数量很少，但更大比例的肿瘤发展为恶性肿瘤，表明Tiam1缺乏会促进恶性转化。Malliri等（2002年）得出结论，他们的研究确定了RAC激活剂TIAM1是Ras诱导的肿瘤形成不同方面的关键调节剂。