原发性纤毛运动障碍，22； CILD22

• 原发性纤毛运动障碍，22 ，伴或不伴内翻

▼ 描述

原发性纤毛运动障碍-22（CILD22） 是一种常染色体隐性遗传疾病，由纤毛或鞭毛的结构和功能缺陷引起。纤毛功能障碍会导致足月新生儿呼吸窘迫、粘膜纤毛清除功能受损、慢性咳嗽、鼻窦炎、支气管扩张和男性不育。胚胎淋巴结纤毛运动缺陷导致约 50% 的患者出现位置异常。CILD22 的特点是内部和外部动力蛋白臂的缺陷（Zariwala 等人的总结，2013）。

有关原发性纤毛运动障碍的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CILD1（244400）。

▼ 临床特征

Moore 等人（2013） 报道了来自 6 个无关家庭的 10 名 CILD22 患者。患者在婴儿期或幼儿期出现反复呼吸道感染、持续性鼻窦炎、中耳炎、慢性咳嗽和不同程度的部位异常。呼吸道纤毛的光学显微镜显示出一系列运动缺陷：一些是静态的，而另一些则显示出缓慢、异步的跳动。电子显微镜显示要么完全不存在内动力蛋白臂和外动力蛋白臂，要么内动力蛋白臂和外动力蛋白臂的数量减少且臂长缩短。

▼ 遗传

Zariwala等人报告的CILD22在家族中的遗传模式（2013）和摩尔等人（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Zariwala 等人在 14 个患有原发性纤毛运动障碍的家庭中受影响的成员中进行了研究-22（2013）鉴定了ZMYND10基因中的11种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如607070.0001-607070.0004）。最初的突变是通过纯合性作图结合全外显子组测序在一名患有逆位的以色列个体中发现的。随后的突变是通过对 300 名 CILD 患者的 ZMYND10 基因进行测序发现的。受影响个体的呼吸道纤毛上皮样本的透射电子显微镜显示，纤毛轴丝上缺乏外臂和内动力蛋白臂，免疫荧光研究显示，不存在内臂蛋白 DNALI1（602135） 和外臂蛋白 DNAH5（603335）。

摩尔等人（2013） 在 38 个 CILD 家族中的 6 个（16%） 家族中发现了 ZMYND10 基因的双等位基因突变（参见，例如 607070.0001；607070.0005-607070.0006），其特征是呼吸道上皮细胞超微结构分析中的内动力蛋白臂和外动力蛋白臂缺陷。最初的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。这些突变随着家族中的疾病而分离。大多数患者纤毛的内部和外部动力蛋白臂缺失，但那些具有错义突变 V16G（607070.0001） 的患者具有明显的中间表型，内部和外部动力蛋白臂的保留存在差异。大多数患者的视频显微镜显示纤毛几乎完全静止，但 1 名携带 V16G 突变的患者的纤毛跳动缓慢且僵硬。

▼ 动物模型

Zariwala 等人（2013） 发现斑马鱼中 Zmynd10 基因的敲除会导致纤毛病表型，包括出现 3 个耳石、肾囊肿和肾小管扩张。肾脏中的纤毛显示纤毛束紊乱，搏动幅度严重降低或麻痹，嗅觉运动纤毛几乎完全麻痹。非洲爪蟾胚胎中 Zmynd10 的敲除会导致纤毛发生缺陷和血流减弱。

摩尔等人（2013） 发现果蝇 Zmynd10 直向同源物在发育中的脊索感觉神经元的转录组中高度表达，这些神经元具有活动的机械感觉纤毛。在成人中，Zmynd10 仅在睾丸中表达。Zmynd10 功能丧失突变的果蝇纯合子由于脊索神经元功能障碍导致本体感觉缺陷，表现出不协调的运动。雄性突变体也是不育的。对突变果蝇脊索神经元纤毛的超微结构分析表明，尽管纤毛发生似乎正常，但内动力蛋白臂和外动力蛋白臂减少。突变果蝇的精子不能活动，精子鞭毛显示动力蛋白臂部分丧失，轴丝分裂。