全身性癫痫伴热性惊厥附加，2 型； GEFSP2

GEFS+，类型 2；GEFS+2

此条目中代表的其他实体：

家族性高热惊厥，3A，包括在内；2月3A，包括

▼ 说明

全身性癫痫伴热性惊厥附加 2 型（GEFSP2）是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是在出生后最初几个月或几年内出现与发烧相关的癫痫发作。受影响的个体在以后的生活中继续出现各种类型的热性和非热性惊厥，包括全身强直阵挛性惊厥（GTCS）。有些患者可能会在最初或第二个十年内癫痫发作消失；极少数患者可能有轻度智力发育障碍。相比之下，孤立性热性惊厥（FEB3A）患者在 6 个月至 4 岁时发病，到 6 岁时出现自发缓解，并且认知能力正常。因此，SCN1A 基因突变会导致一系列癫痫疾病，从早发的孤立性热性惊厥到伴有热性惊厥的全身性癫痫，2 型，

有关 GEFS+ 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 604233。

有关家族性热性惊厥的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 121210。

▼ 临床特征

GEFS+ 2 型

Scheffer 和 Berkovic（1997）报告了一个大型多代澳大利亚亲属，其中 23 人从童年开始就患有癫痫症（范围为 0.4-9 岁；平均为 1.6 岁）。这些患者有多种癫痫类型，但均为全身性强直阵挛性癫痫发作。癫痫发作可能伴有或不伴有发烧。至少 6 人还患有其他类型的癫痫发作，包括失神、肌阵挛和失张力。许多人在第一个或第二个十年中就抵消了癫痫发作。所有患者的神经系统检查和认知均正常，但先证者除外，先证者是一名 20 岁男性，患有多种癫痫类型、脑电图异常和智力发育中度受损。

鲍拉克等人（1999）研究了一个家庭，其中连续 3 代受影响的个体表现出与 GEFS+ 家庭的临床相似性。患者表现出不同的表型，包括热性惊厥、通常由 6 岁以上发烧引起的全身性惊厥、肌阵挛性惊厥、失神性惊厥、偏阵挛性惊厥和部分性惊厥，且严重程度各异。

莫拉德等人（1999）报告了一个家庭，其中 6 人出现典型热性惊厥，其中 5 人患有与全身性癫痫相关的典型热性惊厥。无热惊厥发生在儿童期直至青少年时期。

华莱士等人（2001）报告了 2 个没有亲属关系的德系犹太人（B 族）和德鲁兹族（C 族）后裔的以色列家庭具有 GEFS+。患者在生命的最初几个月或几年内出现与发烧相关的癫痫发作。一些患者患有简单的热性惊厥，并在儿童时期晚些时候缓解，而其他患者则患有更复杂的癫痫综合征，伴有非热性惊厥，并且在第二个十年之后仍持续癫痫发作。大多数患者智力正常，但极少数患者智力发育轻度受损或学习障碍；后者的患者患有更严重的癫痫症。

布奥尼等人（2006）报道了一名患有 GEFS+ 的 13 岁男孩，他在婴儿期出现严重的肌阵挛癫痫发作，并在儿童晚期和青春期缓解。他在 6、10 和 13 个月时出现长时间热性惊厥，18 个月时开始出现继发性全身性非热性复杂部分性惊厥，2 岁时出现 2 次癫痫持续状态。他的脑电图检查结果也异常，并伴有肌阵挛。抗癫痫药物治疗无效。4岁时，药物治疗后癫痫发作频率下降，9岁时，他出现复杂的部分性癫痫发作并伴有继发性全身性癫痫发作。13 岁时，他接受丙戊酸治疗并出现热性惊厥。他的智力发育并未受到损害。布奥尼等人。

家族性热性惊厥 3A

曼特加扎等人（2005）报道了一个意大利大家庭，其中 4 代至少有 12 名成员患有单纯性热惊厥。发病年龄为 5 个月至 4 ，没有人癫痫发作年龄超过 6 岁。大多数癫痫发作都是短暂的，持续 1 至 5 分钟，但有 1 名患者癫痫发作持续长达 15 分钟。三名受影响的个体在 10、13 和 11 岁时出现了起源于内侧颞叶的无热部分性癫痫发作，并伴有植物性或经验性现象。非常罕见的部分复杂性癫痫发作或夜间继发性全身强直阵挛性癫痫发作也发生在所有 3 例患者中。其中两名患者的 MRI 证据显示单侧内侧颞叶硬化。曼特加扎等人（2005）指出，热性惊厥已被确定为伴有海马硬化的颞叶癫痫的危险因素（Briellmann 等，2001）。曼特加扎等人（2005）的结论是，该表型与 GEFS+ 不同，并且与单纯性热性惊厥最为一致。

▼ 遗传

Scheffer 和 Berkovic（1997）报道的 GEFSP2 在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传和可变表达性一致。

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通过使用半自动荧光基因分型对具有 GEFS+ 的家族进行全基因组连锁分析，Baulac 等人进行了作图（1999）在染色体 2q21-q33 上发现了一个 GEFS+ 基因座。标记物 D2S2330 的最大配对 Lod 得分为 3.00，重组分数为 0.0。单倍型重建定义了一个 22-cM 的候选区间，两侧为标记 D2S156 和 D2S2314。

莫拉德等人（1999）还发现 GEFS+ 与染色体 2q24-q33 的连锁。

通过 Scheffer 和 Berkovic（1997）报道的澳大利亚家族与 GEFS+ 的连锁分析，Lopes-Cendes 等人（2000）发现与染色体 2q23-q31 上的一个基因座的连锁。

通过对一个患有单纯性热惊厥的意大利家庭进行连锁分析，Mantegazza 等人（2005）发现与 Peiffer 等人指定为“FEB3”的染色体 2q24 上的一个位点的连锁（1999）。

▼ 分子遗传学

Escayg 等人（2000）证明了 Baulac 等人报道的 2 个 GEFS+ 家族（1999）和 Moulard 等人（1999）各自在 SCN1A 基因中携带不同的杂合突变（分别为 R1648H，182389.0001 和 T875M，182389.0002）。

Wallace 等人在患有 GEFS+2 的 3 个不相关家庭的受影响成员中（2001）鉴定出 SCN1A 基因中的杂合错义突变：家族 A，最初由 Scheffer 和 Berkovic（1997）报道的澳大利亚家族有 D188V 突变（182389.0003）；B 家族具有德系犹太人血统，具有 V1353L 突变（182389.0004）；C 家族源自德鲁兹派，携带 I1656M 突变（182389.0005）。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，所有这些都发生在功能域中，并可能导致神经元过度兴奋。

Sukawara 等人在 2 个不相关的日本家庭中发现 GEFS+2 与部分性癫痫的发生有关（2001）在 SCN1A 基因中发现了 2 个新的突变。其中一个突变，val1428-to-ala（182389.0011），是钠通道成孔区域的错义突变，作者假设这可能会影响离子选择性。

Buoni 等人在一名患有 GEFSP2 的 13 岁男孩中进行了研究（2006）在 SCN1A 基因（182389.0017）中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失。

奥里科等人（2009）在 150 名意大利儿童癫痫先证者中，有 22 名（14.66%）发现了 SCN1A 基因中的 21 种突变，其中包括 14 种新突变。在整个患者队列中，21.2% 的 GEFS+ 患者和 75% 的 Dravet 综合征患者（607208）中发现了 SCN1A 突变。

家族性热性惊厥 3A

Mantegazza 等人在意大利家庭的 12 名患有简单热性惊厥的患者中，对应到 2q24（2005）发现了 SCN1A 基因的杂合突变（182389.0015）。这种疾病被命名为 FEB3A。

Schlachter 等人在一项包含 234 名热性惊厥患者的 2 阶段病例对照研究中（2009）发现 SCN1A 基因中 SNP rs3812718 的主要 A 等位基因（182389.0016）与热性惊厥之间存在显着关联（第一阶段 p 值为 0.000017；复制 p 值为 0.00069）。数据表明，A 等位基因的纯合性使热性惊厥的相对风险增加 3 倍，并且可能导致高达 50% 的人群归因风险因素。这些数据与以下假设一致：高人群频率的低风险变异会增加癫痫等常见和遗传复杂疾病的风险。

▼ 细胞遗传学

苏尔斯等人（2010）报道了一个患有癫痫的保加利亚 4 代家庭在染色体 2q24 上遗传了包含 SCN1A 和 TTC21B（612014）基因的杂合 400 kb 缺失。表型各不相同，但所有患者均在出生后第一年（范围为 8 至 14 个月）出现全身强直阵挛发作，有些患者出现肌阵挛或失神发作。4 名患者中有 3 名在婴儿期出现过热性惊厥。1名患者患有轻度智力低下，1名患有精神运动减慢，1名患有婴儿早期智力低下；药物治疗后，所有人的癫痫发作均有所减少。第四名患者在 13 个月大时死于癫痫持续状态。因此，2 名患者的表型让人想起 Dravet 综合征，而另外 2 名患者的表型与 GEFS+2 更为一致。第一代中未受影响的父亲被发现是缺失的体细胞嵌合体。苏尔斯等人（2010）指出，涉及 SCN1A 的缺失通常会导致更严重的 Dravet 综合征，其中受影响的个体无法抚养家庭，因此不会遗传突变。该 SCN1A 缺失家庭的报告显示，其中 2 名受影响的个体能够组建家庭，这表明存在遗传修饰因素，并显示出家庭内的变异性。