配对样同源基因 2B； PHOX2B

配对的中胚层同源基因 2B；PMX2B
神经母细胞瘤配对型同源基因基因；NBPHOX

HGNC 批准的基因符号：PHOX2B

细胞遗传学位置：4p13 基因组坐标（GRCh38）：4:41,744,081-41,748,724（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

横山等人（1996）从源自人神经母细胞瘤细胞系 CHP134 的 3 引物定向 cDNA 文库中鉴定出 PHOX2B 基因，他们将其称为“神经母细胞瘤 phox”的 NBPhox。PHOX2B 具有 3,074 个核苷酸的 mRNA，并包含跨越核苷酸 361 至 1,302 的 314 个氨基酸的开放解读码组。多腺苷酸化信号AATAAA位于多腺苷酸化位点上游17个碱基处。该基因编码具有同源结构域的蛋白质，该同源结构域与配对型同源框基因的各个成员中的同源结构域显着同源。PHOX2B和PHOX2A（602753）的同源结构域的氨基酸序列涵盖60个氨基酸并且是相同的，但在同源结构域之外没有观察到显着的序列相似性。富含脯氨酸的结构域位于 PHOX2B 蛋白的氨基酸 192 和 284 之间，

帕蒂恩等人（1997）克隆了小鼠 Phox2b 基因。小鼠 Phox2a 和 Phox2b 的同源结构域是相同的。小鼠 Phox2a 和 Phox2b 的 N 端结构域有 57% 相同，但 C 端结构域高度不同。小鼠 Phox2b 基因的 C 末端还含有 2 个丙氨酸片段。

▼ 基因功能

帕蒂恩等人（1997）研究了 Phox2b 的表达模式。在胚胎第9天的大脑中，2个Phox2b阳性细胞的腹侧柱在底板的两侧从rhombomere1/rhombomere2边界前面的突然的喙部边界延伸到颈脊髓。一天后，腹侧柱仍然被强烈标记。在后期阶段，中脑边界两侧的两个腹侧斑块可以分别被识别为形成的滑车核和动眼神经核。到胚胎第 11.5 天，腹侧柱已经消失，而背侧柱含有更多的 Phox2b 阳性细胞。在新生儿大脑中，Phox2b 的表达与 Phox2a 相似。脊髓中未见表达。在周围神经系统中，Phox2b 与 Phox2a 一样，早在3个颅感觉神经节和自主神经系统的所有神经节形成时，并且至少直到妊娠中期就表达了它们。尽管 Phox2b 表达位点列表与报道的 Phox2a 惊人相似，但 Pattyn 等人（1997）观察到表达的开始、持续和程度的系统差异。Phox2b 在 Phox2a 缺失小鼠中的表达模式表明，Phox2a 在颅神经节中直接或间接调节 Phox2b。

阿米尔等人（2003）表明 PHOX2B 在人类胚胎发育过程中在中枢和外周自主神经系统中表达。

埃斯皮诺萨-麦地那等人（2014）研究了副交感神经节如何在内脏器官附近形成以及它们的前体细胞是什么，发现许多脑神经相关的嵴细胞共表达全自主神经决定簇 PHOX2B 以及雪旺细胞前体细胞的标记。有些在 PHOX2B 下调后产生雪旺细胞。其他神经节在被携带节前纤维的神经引导至神经节形成部位后形成副交感神经节，这是一种连接通路的简约方式。埃斯皮诺萨-麦地那等人（2014）得出结论，颅雪旺细胞前体是正常发育过程中副交感神经元的来源。

▼ 测绘

Amiel 等人的地图（2003）指出 PHOX2B 基因定位于染色体 4p12。

▼ 分子遗传学

先天性中枢性通气不足综合征 1

Amiel 等人认为，因为小鼠自主神经系统反射回路的发育依赖于 Phox2b 基因（2003）在 29 名先天性中枢性通气不足综合征患者（CCHS1; 209880）中研究了其人类直系同源物 PHOX2B。该综合征是一种危及生命的疾病，涉及对高碳酸血症和低氧血症的通气反应受损。核心表型与自主神经系统的低外显率异常相关，包括先天性巨结肠症和神经嵴衍生物肿瘤，例如神经节神经瘤和神经母细胞瘤。阿米尔等人（2003）发现 29 名患者中有 18 名具有 PHOX2B 杂合从头突变。大多数突变由 20 个残基的聚丙氨酸序列（603851.0001）内的 5-9 个丙氨酸扩展组成，可能是由非同源重组引起的。在 2 个 CCHS 病例中，在一段 4 个胞嘧啶（603851.0002）中从头插入胞嘧啶并删除 37 个核苷酸（603851.0003）导致同源框下游发生移码，预测出具有未知功能或同源性的突变蛋白。阿米尔等人（2003）发现 2 个人除了 PHOX2B 中的多聚丙氨酸扩增外，在涉及相同发育途径的基因中还存在杂合变异；这些变体分别是 RET（164761.0046）中的 pro1039 氨基酸替换为 leu，以及 GDNF（600837.0001）中的 arg93 氨基酸替换为 trp。Phox2 基因控制小鼠交感神经元和肠神经元中的 Ret 表达。然而，与聚丙氨酸扩展不同的是，这些变异既不是必要的（大多数患有 CCHS 的个体没有任何 RET 或 GDNF 基因变异），也不是疾病发生的充分条件（携带者父母没有表型表达）。阿米尔等人（2003）得出结论，PHOX2B 是 CCHS 的原发病位点。他们不仅在孤立的 CCHS 病例中发现了 PHOX2B 突变，而且在涉及更复杂神经嵴的个体中也发现了 PHOX2B 突变，包括 CCHS 和先天性巨结肠病（哈达综合征）以及早发性神经母细胞瘤。他们发现多聚丙氨酸束的大小与疾病的复杂性之间没有相关性。他们不仅在孤立的 CCHS 病例中发现了 PHOX2B 突变，而且在涉及更复杂神经嵴的个体中也发现了 PHOX2B 突变，包括 CCHS 和先天性巨结肠病（哈达综合征）以及早发性神经母细胞瘤。他们发现多聚丙氨酸束的大小与疾病的复杂性之间没有相关性。他们不仅在孤立的 CCHS 病例中发现了 PHOX2B 突变，而且在涉及更复杂神经嵴的个体中也发现了 PHOX2B 突变，包括 CCHS 和先天性巨结肠病（哈达综合征）以及早发性神经母细胞瘤。他们发现多聚丙氨酸束的大小与疾病的复杂性之间没有相关性。

佐佐木等人（2003）研究了 7 名孤立性 CCHS 患者和 3 名患有先天性巨结肠的 CCHS 患者。他们在 4 名患者中检测到 PHOX2B 基因中的聚丙氨酸扩增，并在 1 名患者中检测到 PHOX2B 中的新型移码突变。他们不能否认 RET（164761）、GDNF、PHOX2A 和 HASH1（100790）基因的突变也可能参与 CCHS 的发病机制。

Weese-Mayer 等人在 67 名 CCHS 先证者中的 65 名（97%）中进行了研究（2003）发现 PHOX2B 中外显子 3 多聚丙氨酸扩展突变存在杂合性。重复突变长度与 CCHS/ANSD（自主神经系统失调和/或功能障碍）表型的严重程度之间存在关联。在 2 名不携带扩展突变的先证者中，一名在外显子 3 中存在无义突变，导致蛋白质被截短，另一名在 PHOX2B 中没有突变，但具有先前报道的 EDN3 移码点突变。

马泰拉等人（2004）在 27 名 CCHS 患者中筛选了 PHOX2B 基因，其中 3 名患有相关先天性巨结肠症，3 名患有晚发性 CCHS，并鉴定了 3 个杂合移码突变和 22 个 5 至 13 个残基的聚丙氨酸扩展。作者指出，表型严重程度随着聚丙氨酸扩增尺寸的增加而增加。在 2 名家族病例的受影响同胞和 2 名无症状父母中也检测到多聚丙氨酸三联体扩增。

特罗切特等人（2005）报告了对 188 名 CCHS 先证者的临床和分子评估，这些先证者要么是孤立的，要么与先天性巨结肠症（称为 Haddad 综合征）和/或交感神经系统肿瘤（TSNS）相关。188 例中有 174 例（92.6%）被鉴定出 PHOX2B 基因杂合突变。在 174 例具有可识别突变的病例中，有 161 例（92.5%）的突变由 15 至 39 个核苷酸的框内重复组成，导致蛋白质同源结构域羧基末端的 20-丙氨酸区内 +5 至 +13 丙氨酸扩增。2 例病例证实丙氨酸扩增（+5 和 +7 丙氨酸）从受影响的父母垂直遗传至其受影响的孩子。在第三个家族病例中，Trochet 等人在同胞中复发（2005）检测到指示病例中发现的父系体细胞嵌合体突变（+7 丙氨酸）。10 例（6 名父亲和 4 名母亲）检测到体细胞嵌合。在所有情况下，导致丙氨酸扩增的核苷酸框内重复在传递中保持不变，表明这种多聚丙氨酸扩增在减数分裂和有丝分裂上都是稳定的。这些数据认为不平等的等位基因同源重组是导致突变的机制，正如 Warren（1997）提出的 HOXD13 基因（142989）中的丙氨酸扩展导致并多指畸形（186000）的观点。根据 Katz 等人的描述，9 名患者中有 5 名患有迟发性中枢性低通气综合征（2000），特罗切特等人（2005）发现 PHOX2B 基因中 +5 丙氨酸的扩展（603851.0001）。从基因型-表型相关性来看，Trochet 等人。

巴切蒂等人（2005）测试了野生型和突变型 PHOX2B 表达构建体对 2 个靶基因 DBH（609312）和 PHOX2A（ARIX; 602753）调节区的转录活性。两组突变在这些基因的转录调控中发挥不同的作用，显示多聚丙氨酸扩增的长度与转录活性降低的严重程度之间的相关性。特别是，虽然多聚丙氨酸扩增导致的反式激活减少可能是由于突变蛋白保留在细胞质或核聚集体中引起的，但移码突变并没有损害 PHOX2B 核定位，这表明移码突变通过不同的机制对靶启动子发挥观察到的影响。而且，

特罗切特等人（2005）使用转染细胞的免疫荧光和体外翻译蛋白的凝胶过滤研究了具有+5至+13丙氨酸范围的聚丙氨酸束扩展的蛋白质的聚集体形成。带有移码和错义突变的 PHOX2B 蛋白对多巴胺 β-羟化酶启动子的反式激活被废除或严重减少，体外 DNA 结合也是如此，尽管这些蛋白定位于细胞核。具有聚丙氨酸片段扩展的蛋白质的反式激活潜力随着聚丙氨酸片段长度的增加而下降，并且+9丙氨酸及以上的扩展会影响DNA结合。仅在最长的扩增中观察到转染细胞中的细胞质聚集，而即使是短的扩增突变体也易于在体外形成多聚体。特罗切特等人。

隆巴多等人（2018）报告了 6 名患有心脏异常的 CCHS 患者。只有 1 例出现聚丙氨酸道扩张（603851.0001），该患者需要气管切开术并持续机械通气，并且患有先天性巨结肠。其中一个有全基因缺失。两名患者存在涉及同源框结构域的错义突变（R141Q，603851.0009；R149L，603851.0010）。其中两个具有反复出现的提前终止密码子（Y78X；603851.0011）。

西万等人（2019）报道了一名患有 CCHS 的男婴，其 PHOX2B 基因存在复合杂合突变：聚丙氨酸重复序列扩增（24 个丙氨酸重复序列；603851.0001）和错义突变（G262V；603851.0012）。多聚丙氨酸重复扩增见于父亲、祖父和父亲的 5 个兄弟姐妹中的 2 个，而错义突变见于母亲、外祖父和母亲的 9 个兄弟姐妹中的 3 个。除先证者外，所有家庭成员的表型均正常。作者得出的结论是，这是首例报道 CCHS 先证者 PHOX2B 基因变异复合杂合性的病例，其中任何一个变异都不足以单独引起多个家庭成员的疾病。作者指出了对所有 CCHS 先证者的父母进行 PHOX2B 检测的重要性，以识别父母的嵌合体、确认等位基因致病性、确定遗传并为未来的妊娠计划提供信息。作者还建议，如果发现多聚丙氨酸重复扩增，尤其是当表型比预期更严重时，对 PHOX2B 进行测序。

Guzoglu 等人在一名患有 CCHS 和 Haddad 综合征的男婴中进行了研究（2020）在多聚丙氨酸束内的 PHOX2B 基因中发现了 c.722_759del38 缺失（参见 603851.0003）。该突变是通过直接基因测序鉴定的。

神经母细胞瘤 2 易感性

特罗切特等人（2004）指出，神经母细胞瘤的罕见家族病例（NBLST2; 613013）及其与神经嵴衍生细胞的其他遗传决定的先天性畸形（即 HSCR 和/或 CCHS）的关联表明，可能存在一个或多个基因，其中种系突变易患神经母细胞瘤。由于证明 PHOX2B 是孤立性和综合征性 CCHS 的主要致病基因，Trochet 等人（2004）将其作为神经母细胞瘤的候选基因进行研究。他们报告了一个家族性神经母细胞瘤病例（603851.0005）和一名与 HSCR 相关的神经母细胞瘤患者（603851.0006）中存在 PHOX2B 种系突变。PHOX2B 是第一个被证明种系突变易患神经母细胞瘤的基因。

关联待确认

丰田等人（2004）发现斜视的一种亚型，即持续性外斜视，与精神分裂症显着相关（参见 181500）（p = 0.00000000906）。他们在 PMX2B 基因的 20-丙氨酸均聚物片段中发现了频繁的缺失/插入多态性，与对照样本相比，这些功能多态性与精神分裂症的持续性外斜视之间存在适度的关联（p = 0.029）。这些多态性还与整体精神分裂症相关（p = 0.012），更具体地说，与表现为斜视的精神分裂症相关（p = 0.004）。这些结果表明 PMX2B 与其他精神分裂症诱发因素之间可能存在相互作用，从而增加了组合表型的风险。

▼ 细胞遗传学

Benailly 等人（2003）报道了一名 16 个月大的女孩，她患有包括发育迟缓、严重肌张力低下、面部畸形和短节段先天性巨结肠在内的综合征，并被发现患有新的 t（4;8）（p13;p22）易位。比较基因组杂交（CGH）研究发现染色体 4p12-p13 处存在 5 Mb 缺失，其中包括 PMX2B 基因。畸形特征包括额部隆起、额头突出、额头上有血管瘤、鼻子非常短且鼻孔稍前倾、鼻梁高、人中缘突出、双侧内眦赘皮和前囟开放。她有离散的根茎，肛门位于前面。作者认为 PMX2B 单倍体不足可能易患先天性巨结肠症。

▼ 动物模型

Pattyn 等人（1999）通过同源重组产生了 Phox2b 缺陷的小鼠。在 Phox2b -/- 小鼠中，自主神经节未能正常形成并退化，作为自主反射回路一部分的 3 个颅感觉神经节也是如此。在交感神经节肠神经系统原基中，需要 Phox2b 来表达 GDNF 受体亚基 Ret（164761）和维持 Mash1（100790）表达。突变的神经节原基也无法开启编码多巴胺-β-羟化酶和酪氨酸羟化酶的基因，这两种酶都是神经递质去甲肾上腺素生物合成所必需的，这表明 Phox2b 调节脊椎动物的去甲肾上腺素能表型。

Dilp1 是一种半显性小鼠突变，杂合时会导致瞳孔放大，纯合时会致命。克罗斯等人（2004）报道了 Dilp1 小鼠中的无义 Phox2b 突变。携带 Phox2b 目标等位基因的小鼠瞳孔也会放大；2 个等位基因不互补。Phox2b 杂合突变体中睫状神经节萎缩。一些患有先天性中枢性低通气综合征（CCHS；209880）的患者存在眼部异常，包括瞳孔收缩而不是散大。携带 Phox2b 功能丧失突变的小鼠和 CCHS 患者之间的明显表型差异表明，在 CCHS 患者中发现的 PHOX2B 突变（所有这些突变都可以产生具有完整 DNA 结合域的蛋白质）是功能获得性突变，会改变而不是废除蛋白质功能。

杜布勒伊等人（2008）发现，Phox2b 基因（603851.0001）中导致 CCHS 扩张的丙氨酸道杂合的小鼠呼吸不规则，对 CO2 的增加没有反应，并在出生后不久因中枢性呼吸暂停而死亡。尸检显示，梯形后核/面旁区域表达 Phox2b 的谷氨酸能神经元出现特异性缺失，而其他被认为参与呼吸调节的区域在解剖学上是正常的。研究结果证明了特定髓质中间神经元群体在驱动出生时正常呼吸方面的重要作用。

▼ 等位基因变异体（12 个选定示例）：.

0001 先天性中枢性低通气综合征，1
例患有先天性巨结肠症的 CCHS，包括晚发
性中枢性低通气综合征，包括
PHOX2B、15-27-BP DUP、丙氨酸管扩张,NT721
Amiel 等人在 29 名先天性中枢性低通气综合征（CCHS1; 209880）患者中的 16 名患者中进行了研究，其中一些患者还患有先天性巨结肠症和神经节神经母细胞瘤或神经母细胞瘤（2003）发现 PHOX2B 基因的 15 至 27 个核苷酸（核苷酸 721-780）的三联体扩增，向 20 个残基的聚丙氨酸链添加 5 至 9 个丙氨酸。大多数突变基因型是不同的，这表明它们源自孤立的突变事件。在有父母的情况下，多聚丙氨酸三联体扩增被证明是从头开始的。其中两名患者还携带 RET（P1039L; 164761.0046）或 GDNF（603851.0001）突变。

根据 Katz 等人的描述，9 名患者中有 5 名患有迟发性中枢性低通气综合征（2000），特罗切特等人（2005）发现 PHOX2B 聚丙氨酸区中有 5 个丙氨酸的扩增。

安蒂克等人（2006）报道了 5 名患有迟发性中枢性低通气综合征的成年人，他们的 PHOX2B 聚丙氨酸束中各有 5 个丙氨酸的杂合扩展。

荒井等人（2007）确定 6 个信息丰富的 CCHS 家族中的从头 PHOX2B 多聚丙氨酸扩增是由于精子发生过程中不等的交叉或不等的姐妹染色单体交换造成的。与通常由链滑移引起的聚谷氨酰胺扩张相反，Arai 等人（2007）表明，多聚丙氨酸扩增可能是由于编码多聚丙氨酸束的不完美三核苷酸重复序列（GCA、GCG、GCC 和 GCT）的二级 DNA 结构错位所致。

西万等人（2019）报道了一名患有 CCHS 的男婴，其 PHOX2B 基因存在复合杂合突变：多聚丙氨酸重复扩增（24 个丙氨酸重复）和外显子 3 中的 c.785G-T 颠换，导致 gly262 到 val（G262V）取代（603851.0012）。多聚丙氨酸重复扩增见于父亲、祖父和父亲的 5 个兄弟姐妹中的 2 个，而错义突变见于母亲、外祖父和母亲的 9 个兄弟姐妹中的 3 个。除先证者外，所有家庭成员的表型均正常。作者得出的结论是，这是首例报道 CCHS 先证者 PHOX2B 基因变异复合杂合性的病例，其中任何一个变异都不足以单独引起多个家庭成员的疾病。作者指出了对所有 CCHS 先证者的父母进行 PHOX2B 检测的重要性，以识别父母的嵌合体、确认等位基因致病性、确定遗传并为未来的妊娠计划提供信息。作者还建议，如果发现多聚丙氨酸重复扩增，尤其是当表型比预期更严重时，对 PHOX2B 进行测序。

.0002 先天性中枢性低通气综合征，1
PHOX2B，1-BP INS，618C
在患有先天性中枢性低通气综合征（CCHS1；209880）的患者中，Amiel 等人（2003）在 PHO2B 基因中的一段 4 个胞嘧啶 618_619insC 中发现了从头插入的胞嘧啶。

.0003 先天性中枢性低通气综合征，1
PHOX2B，37-BP DEL，NT722
在患有先天性中枢性低通气综合征（CCHS1；209880）的患者中，Amiel 等人（2003）在 PHOX2B 基因中发现了 37 个核苷酸（722_759del37）的缺失，导致同源基因下游发生移码。这种缺失可以被认为是多聚丙氨酸束的框外收缩。

.0004 已从数据库中删除

.0005 神经母细胞瘤，对 2
PHOX2B、ARG100LEU 的易感性
在神经母细胞瘤家族病例（613013）中，Trochet 等人（2004）在 PHOX2B 基因的外显子 2 中发现了杂合 299G-T 颠换，导致该蛋白同源域中的 arg100 突变为 leu（R100L）。先证者是一名男性，是非近亲父母所生的第一个孩子。10 岁时，通过手术切除了多灶性腹部神经节神经瘤。他的弟弟 6 岁时患有腹部神经母细胞瘤，并通过手术切除，并在 18 个月和 30 个月后出现局部复发。未检测到 MYCN（164840）扩增。父亲患有肾上腺髓质神经节神经瘤，44 岁时通过手术切除。

.0006 伴有先天性巨结肠症的神经母细胞瘤
PHOX2B、ARG141GLY
在一名非近亲结婚的男性患者中，患有先天性巨结肠症（142623）和神经母细胞瘤（见 613013），Trochet 等人（2004）鉴定了 PHOX2B 基因外显子 2 中 421C-G 颠换的杂合性，导致 arg141 到甘氨酸（R141G）突变。HSCR在新生儿期被诊断出来，并进行了手术治疗，取得了良好的效果。9 个月大时发现胸部和腹部多灶性肿瘤，并通过手术切除。未检测到 MYCN（164840）扩增。该患者的 R141G 突变遗传自健康母亲。有几个假设可以解释这一观察结果：肿瘤可能在成年期发展，肿瘤可能自发消退（神经母细胞瘤的众所周知的现象），或者可能存在不完全外显，

.0007 患有先天性巨结肠症的神经母细胞瘤
PHOX2B，1-BP DEL，676G
在 Maris 等人先前描述的受影响的家庭成员中。Mosse 等人（2002）其中 3 代的 7 名成员患有神经母细胞瘤（613013），其中 2 人还患有先天性巨结肠症（142623）（2004）在 PHOX2B 基因 676delG 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失，导致移码和轻微截短的蛋白质，缺少第二个聚丙氨酸束。该突变与神经母细胞瘤在所有 3 代中都分离。该家族此前已被证明 16p13-p12 单倍型与神经母细胞瘤共分离。先证者患有神经母细胞瘤、先天性巨结肠症和 I 型神经纤维瘤病（162200），此前已被证明其 NF1 基因具有失活突变 3775delT（613113.0037），而该突变在父母双方中均不存在。莫斯等人。

.0008 神经母细胞瘤，易感性，2
PHOX2B，GLY197ASP
McConville 等人在患有神经母细胞瘤（613013）的 2 名受影响家庭成员中（2006）鉴定了 PHOX2B 基因中的组成性杂合 590G-A 转变，导致同源结构域外部的保守残基发生 gly197 到 asp（G197D）的取代。没有可用的肿瘤 DNA。未获得 DNA 的指示病例在 5 岁时死于转移性神经母细胞瘤和神经节神经母细胞瘤。她的父亲和祖母都患有 G197D 突变，患有成人发病的神经节神经母细胞瘤。另一位父系亲属在 14 岁时死于神经节神经母细胞瘤，但无法获取其 DNA。指示患者祖母的两个未受影响的同胞也携带该突变，表明外显率不完全。所有家庭成员均未患有先天性巨结肠症（142623）或任何自主神经功能障碍的特征。在 284 名对照中未发现该突变。

.0009 先天性中枢性低通气综合征，1
PHOX2B，ARG141GLN
在一名患有先天性中枢性低通气综合征（CCHS1；209880）和肾上腺神经节神经瘤的白人女性（P005）中，但没有先天性巨结肠症的证据，Lombardo 等人（2018）鉴定了 PHOX2B 基因外显子 2 中的 c.422G-A 转变，导致该蛋白同源基因结构域中密码子 141（R141Q）处的精氨酸被谷氨酰胺取代。该患者的左椎动脉起源于主动脉弓。

Hamosh（2020）指出，2020 年 4 月 12 日，gnomAD 数据库中不存在 R141Q 变体。

.0010 先天性中枢性通气不足综合征，1
PHOX2B，ARG149LEU
在一名患有中枢性通气不足综合征（CCHS1；209880）的非裔美国女性（P003）中，Lombardo 等人（2018）在 PHOX2B 基因的外显子 3 中发现了 c.446G-T 颠换，导致该蛋白同源框结构域中的密码子 149（R149L）处精氨酸被亮氨酸取代。该患者还患有中度继发孔房间隔缺损（ASD）和动脉导管未闭（PDA），需要在 5 岁时进行手术闭合。

Hamosh（2020）指出，2020 年 4 月 12 日，gnomAD 数据库中不存在 A149L 变体。

.0011 先天性中枢性低通气综合征，1
例患有先天性巨结肠症，包括
PHOX2B、TYR78TER
2 名不相关的非洲裔美国女性（P008 和 P018）患有中枢性低通气综合征（CCHS1；209880），其中 1 例患有先天性巨结肠症，Lombardo 等人（2018）鉴定了 PHOX2B 基因外显子 1 中的 c.234C-G 颠换，导致氨基酸 78（Y78X）处酪氨酸至末端的取代。这两名患者都患有先天性心脏病（CHD）。

Hamosh（2020）指出，2020 年 4 月 12 日，gnomAD 数据库中不存在 Y78X 变体。

.0012 先天性中枢性低通气综合征，1
PHOX2B、GLY262VAL
用于讨论 PHOX2B 基因外显子 3 中的 c.785G-T 颠换，导致 gly262 至 val（G262V）替换，该替换在患有先天性中枢性低通气综合征的先证者（CCHS1; 2）中以复合杂合状态发现09880），Sivan 等人（2019），参见 603851.0001。