3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶2缺乏； MCC2D

MCC2 缺乏症
3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症 II
甲基巴豆酰甘氨酸尿症，II 型

▼ 临床特征

Beemer 等人（1982）报道了 2 名越南同胞患有孤立的 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺陷症，他们在移民到荷兰后不久就出现在幼儿期。两个孩子都排出了大量的 3-甲基巴豆酰甘氨酸（MCG）和 3-羟基异戊酸（HIVA）。对生物素没有体内或体外反应。一名患者出现短暂性脱发。没有神经系统发育迟缓的迹象。比默等人（1982）认为这些患者发病相对较晚与到达荷兰后从低蛋白饮食转向高蛋白饮食有关。

吉策尔曼等人（1987）报道了一名瑞士儿童在 20 个月大时出现嗜睡、低血糖、酮症酸中毒、轻度高氨血症和中性粒细胞增多症，原因是推测是胃肠道疾病。她被发现患有孤立性 MCC 缺陷，但血浆生物素和生物素酶正常（609019）。限制蛋白质饮食导致临床改善，但尿液 3-羟基异戊酸和 3-甲基巴豆酰甘氨酸仍然升高。3 岁时，她的躯体和精神运动发育正常，并且又经历了 3 次由感染引发的急性发作。

班瓦特等人（1992）描述了库尔德近亲父母的儿子中分离出的生物素抗性 MCC 缺乏症。他在出生第一天就出现癫痫发作和严重的全身性肌张力减退。精神运动性迟缓是进行性的，限制亮氨酸饮食的治疗没有临床效果。该患者在 11 个月大时因长期癫痫发作后心力衰竭死亡。

莫尔曼斯等人（1995）报道了一个荷兰家庭，其中有4名6岁以下的儿童患有无症状的孤立性MCC缺乏症和低血清肉碱。体外研究表明，MCC 活性无法检测到，但培养基中添加生物素并未增加该活性。一名患有轻度发育迟缓的儿童脑脊液中 3-羟基异戊酸水平升高；通过限制蛋白质饮食、补充肉碱和物理治疗，他表现出正常的发育。

Lehnert 等人报告了对生物素耐药的孤立性 MCC2 缺乏症患者的长期随访（1996）并通过 MCCC2 基因突变得到证实（Baumgartner et al., 2001）。出生后不久，他出现癫痫发作并表现出精神运动发育迟缓。MCC 活动几乎检测不到。低蛋白无亮氨酸饮食导致羟基异戊酸排泄减少，由于继发性肉碱缺乏，开始补充肉碱。10.5岁时，患者在一所为学习障碍儿童开设的学校就读。

吉布森等人（1998）报道了宾夕法尼亚州兰开斯特县阿米什/门诺派 4 名成年女性的孤立 MCC 缺乏症。在从新生儿获得的血斑中检测到异常酰基肉碱谱后，对这些个体进行了代谢和酶学研究，其中酶活性正常。一名妇女没有出现症状；一个人感到疲劳和虚弱，尤其是在怀孕期间；一名患有肌病、虚弱、肝酶和尿酸升高以及脂肪肝；最后一种的游离肉碱和总肉碱水平较低。

贝卡尔等人（2005）报道了一名土耳其近亲父母所生的儿童，出生第二天就出现脱水、发绀、无法吸吮、全身性肌张力减退、脑病、需要机械通气的呼吸抑制、大头畸形、严重酸中毒和低血糖。尿中 3-羟基异戊酸和 3-甲基巴豆酰甘氨酸排泄量升高的生化结果提示 MCC 缺乏，这一点通过酶分析得到证实。脑部超声检查和颅脑 CT 结果显示进行性改变，包括播散性脑软化、囊性改变、脑室扩张和脑萎缩。高剂量生物素和限制蛋白质饮食治疗无效，患者在 33 天时因进行性神经功能恶化而死亡。突变分析显示 MCCC2 基因（609014.0010）存在纯合突变。贝卡尔等人（2005）的结论是，早发性严重坏死性脑病应纳入孤立性 MCC 缺陷的鉴别诊断中。

谢泼德等人（2015）对 33 例 MCC 缺陷病例和 108 名健康对照者的 DNA 进行了全外显子组测序，并检查了这些数据，以了解 MCC 突变状态、遗传血统或血缘关系与 MCC 缺陷病例中临床症状的缺失或存在/特异性之间的关联。谢泼德等人（2015）确定，与无症状且健康对照的 MCC 缺陷病例相比，具有非特异性临床表型的个体具有高度近交系。对于这 10 个人中的 5 个人，Shepard 等人（2015）发现疾病基因中存在纯合破坏性突变，该突变可能是先前归因于 MCC 缺陷的非特异性临床表型的基础。

▼ 分子遗传学

Bannwart 等人报道了患有 MCC2 缺陷的库尔德患者（1992），鲍姆加特纳等人（2001）鉴定出 MCCC2 基因中的纯合突变（609014.0002）。

Gitzelmann 等人报道的瑞士患者（1987），鲍姆加特纳等人（2001）鉴定了 MCCC2 基因中的杂合突变（609014.0001）。尽管推测该患者为复合杂合子，但尚未鉴定出第二个等位基因。在宾夕法尼亚州兰开斯特县一名无症状的门诺派妇女的纯合状态下也发现了相同的突变。作者指出，这群门诺派的祖先起源于瑞士。加拉多等人（2001）在 Gibson 等人报告的 2 名无症状阿米什/门诺派患者中发现了相同的纯合突变（1998）。

Mourmans 等人报道了一名患有非常轻微的 MCC 缺陷的患者（1995），鲍姆加特纳等人（2001）鉴定了 MCCC2 基因中的杂合突变（609014.0007）。未鉴定出第二个等位基因。

Uematsu 等人在一名患有 MCC2 缺陷的日本女孩中进行了研究（2007）鉴定了 MCCC2 基因中 2 个突变的复合杂合性（609014.0008; 609014.0009）。她在 1 岁时因肠胃炎而出现全身性癫痫发作和意识障碍，并被诊断为患有雷氏综合征，导致运动和智力障碍。另外两名无症状的 MCC2 缺陷日本患者也被发现在 MCCC2 基因中存在不同的复合杂合突变。植松等人（2007）指出 MCCC2 基因中已鉴定出 41 个突变。