长 QT 综合征 15； LQT15

LQT15 是一种心律失常疾病，其特征是室性心律失常，通常危及生命，发生在生命早期，T 波交替频繁发作，QTc 间期明显延长，以及间歇性 2:1 房室传导阻滞（Crotti 等，2013）。

钙调蛋白基因 CALM1（114180）、CALM2 或 CALM3（114183）突变导致的 LQT14（616247）、LQT15 或 LQT16（618782）患者，与其他基因突变的患者相比，通常具有更严重的表型，发病更早、QT 间期延长，并且更容易发生心脏骤停和猝死（Bocze k 等人，2016）。

▼ 临床特征

克罗蒂等人（2013）报道了一名西班牙裔女孩，她在妊娠 21 周时首次发现胎儿心动过缓；胎儿超声心动图显示除心动过缓外心脏解剖结构和功能正常。出生后两小时，她出现窦性心动过缓、T 波交替、校正 QT 间期（QTc）显着延长（690 毫秒）和 2:1 房室（AV）传导阻滞。3周大时，她出现心脏骤停，并伴有多次心室颤动（VF）发作，在此期间，她还出现了右顶叶脑梗塞。她持续多次发作室颤，并在 2 岁时因先前的脑损伤而出现癫痫发作；3岁时，她表现出发育迟缓。她的父母和一个姐姐没有症状，心电图（ECG）正常，

牧田等人（2014）研究了 5 名不同血统的无关患者，他们的 QTc 间期延长，并表现出先天性心律失常易感性。第一位患者是一名 16 岁的日本女孩，有胎儿心动过缓史，她在 19 个月大时首次出现晕厥。当时的心电图显示 QTc 明显延长（579 毫秒），伴有非典型切迹、晚峰 T 波。随后，由于未能服用抗心律失常药物，她在运动过程中经历了多次心脏骤停，促使她在 14 岁时接受了体内心脏复律除颤器（ICD）。LQT 综合征或猝死家族史均为阴性，父母和 2 个兄弟的 QTc 间期均正常。第二名患者是一名 12 岁的日本男孩，他在 5 岁时曾出现过两次晕厥并在跑步时癫痫发作。心电图显示 QTc 延长（478 毫秒），而超声心动图、脑电图和脑 MRI 均正常。无心律失常或猝死家族史，未受影响的父母和兄弟 QTc 间期正常。第三名患者是一名29岁的德国女性，她患有围产期心动过缓和新生儿LQT综合征，并接受了药物治疗。9 岁时，治疗中断后，她在游泳时发生晕厥，当时有证据表明存在运动诱发的多形性心室异位。她的静息心电图显示 QTc 延长（465-578 毫秒）并伴有 T 波异常。22岁时超声心动图正常，但心脏 MRI 显示与左心室心肌致密化不全一致的特征（见 604169）。父母双方都有正常的 QTc 间期。第四名患者是一名摩洛哥女孩，她在 8 岁时出现晕厥并长期失去知觉，当时注意到 QTc 延长（500 ms）并伴有室性二联律。她没有神经功能障碍，超声心动图和头部CT正常。11岁时，她在一场婚礼上跳舞时去世。她的父母和4个姐妹没有出现症状。第五名患者是一名2.5岁的英国男孩，17个月大时因心室颤动导致心脏骤停。心电图显示心动过缓和 QTc 间期延长（555 毫秒）。无心律失常家族史，父母QTc间期均正常。男孩接受了 ICD 植入；接下来的一年没有出现任何出院情况。

博切克等人（2016）报道了一名 14 岁印度女孩，出生时患有心动过缓，心电图显示 QTc 延长（740 毫秒）和 2:1 房室传导阻滞。她在出生第一周接受了 β 受体阻滞剂和单腔起搏器治疗，并在 6 岁时接受了 ICD 植入。在 11 岁和 14 岁时，她因心室颤动接受了适当的 ICD 放电治疗。

博切克等人（2016）对 38 名不相关的 LQTS 患者进行了全外显子组测序，这些患者的 14 个已知 LQTS 相关基因突变呈阴性，并鉴定出 5 名患者（13.2%）存在钙调蛋白基因突变，3 名患者存在 CALM1（LQT14）突变，2 名患者存在 CALM2（LQT15）突变。与 33 名没有钙调蛋白突变的 LQTS 患者以及先前报道的 541 名 LQTS 患者队列（Tester 等，2005）相比，其中 272 名患者被发现有 KCNQ1（607542）、KCNH2（152427）或 SCN5A（600163）基因突变，这 5 名患有钙调蛋白相关 LQTS 的儿童的发病时间明显更早。发病年龄（平均 10 个月，相对于 30 岁）、平均 QTc 较长（676 毫秒，相对于 470 毫秒至 514 毫秒），以及心脏骤停发生率较高（100%，相对于 12% 至 24%）。此外，

▼ 分子遗传学

在一名西班牙裔女孩中，QTc 间期明显延长，且多次发生心室颤动，且与 LQT 综合征最常相关的 5 个基因突变呈阴性，Crotti 等人（2013）进行了外显子组测序，并鉴定了 CALM2 基因的杂合从头错义突变（D96V; 114182.0001）。在 92 名西班牙裔美国人对照者或公共数据库中均未发现该突变。功能分析表明，与野生型钙调蛋白相比，D96V 突变体的钙结合亲和力降低了数倍。

Makita 等人在 12 名无血缘关系的日本 LQTS 患者中发现，这些患者的已知与危及生命的心律失常相关的基因突变呈阴性（2014）使用下一代测序并鉴定了一名 16 岁女孩 CALM2 基因（D134H; 114182.0002）的从头突变杂合性。对 190 名不相关的突变阴性日本 LQTS 患者的外显子组测序数据进行分析，发现一名 12 岁男孩的 CALM2 中存在另一个错义突变（N98S；114182.0003）。对一名受影响的英国男孩进行外显子组测序，发现 CALM2 密码子 98 处的不同突变存在杂合性（N98I；114182.0004）。对 3 个钙调蛋白基因的候选基因筛查显示，CALM2 中存在另外 2 个杂合错义突变：一名患有 LQTS 的 29 岁德国女性的 D132E（114182.0005）和 Q136P（114182.0005）。

博切克等人（2016）对 38 名不相关的 LQTS 患者进行了全外显子组测序，这些患者的 14 个已知 LQTS 相关基因的突变呈阴性，并鉴定出一名 14 岁的印度女孩和一名 7 岁的白人男孩，他们在 CALM2 基因的同一密码子 D130G（114182.0007）和 D130V 上分别存在 2 个不同的错义突变杂合子。

▼ 临床管理

植入式心脏复律除颤器

在对来自国际钙调蛋白病登记处和已发表文献的 74 名 CALM1、CALM2 或 CALM3 基因突变患者进行的回顾中，Crotti 等人发现（2019）指出，有效用于传统 LQTS 和 CPVT 的 β 受体阻滞剂治疗和左心交感神经去神经术，对钙调蛋白相关心律失常的疗效却出人意料地有限，尽管进行了最佳药物治疗，患者仍经常需要植入式心脏复律除颤器。

基因治疗

在心肌细胞中，诱导多能干细胞分化自患有 LQTS 的 14 岁印度女孩，该女孩最初由 Boczek 等人报道（2016），Limpitikul 等人（2017）使用 CRISPR 干扰（CRISPRi）短向导 RNA 选择性降低突变型和野生型 CALM2 的表达，而不明显改变 CALM1 或 CALM3。与未经处理的突变心肌细胞相比，经过处理的单层突变心肌细胞表现出动作电位持续时间（APD）显着缩短。此外，与未处理的细胞相比，处理的细胞表现出明显更快的Ca（2+）/钙调蛋白依赖性失活（CDI），并且处理的突变型心肌细胞中的CDI与野生型心肌细胞的CDI几乎相同。作者得出结论，随着 APD 和 L 型 Ca（2+）通道 CDI 机制的正常化，CRISPRi 有效降低了突变型和野生型 CALM2 等位基因的表达。他们指出，这种治疗策略很容易推广到 CALM1 或 CALM3 基因。