MULIBREY 侏儒症; MUL

肌肉-肝脏-脑-眼侏儒症
心包收缩和生长障碍
PERHEENTUPA 综合征

▼ 描述

Mulibrey nanism（MUL）是一种罕见的常染色体隐性生长障碍，产前发病，包括偶发的进行性心肌病、特征性面部特征、性成熟失败、2 型糖尿病胰岛素抵抗以及肾母细胞瘤风险增加（Hamalainen 等人的总结，2006）。

▼ 临床特征

Perheentupa 等人（1973）首先在芬兰的 23 名患者中描述并命名了这种疾病，其中包括 3 对由近亲父母出生的受影响的同胞。生长障碍在出生时就很明显，并且是进行性的。患者具有特征性的三角脸，常伴有头颅积水，纤细和肌张力低下，声音奇特，肝脏肿大，心包收缩导致静脉压升高，眼底有黄点和色素分散。三分之二的患者患有皮肤痣，三分之一的患者患有胫骨囊性发育不良。在芬兰一个人烟稀少的地区病例的地理积累以及在某些病例中观察到的父母近亲关系支持常染色体隐性遗传。

Thoren（1973）描述了一位埃及病人。卡明等人（1976）报告了居住在加拿大的受影响同胞。沃里斯等人（1976）报告了第一个来自美国的受影响儿童，其父母是远房表兄弟姐妹。在对已发表病例的回顾中，作者确定了其他临床特征，包括 25 例中有 7 例出现胫骨纤维发育不良，11 例中有 11 例出现脉络膜发育不全，25 例中有 23 例出现眼底黄点和色素分散，26 例中有 25 例出现浅蝶鞍，25 例中有 20 例出现肌张力低下，声音小且呈三角形脸，大多数情况下出生体重和身长较低。

哈拉尔森等人（1993）在一名 6.7 岁女孩身上发现了免疫球蛋白缺乏症和孤立性生长激素（GH1; 139250）缺乏症，该女孩患有缩窄性心包炎、色素性视网膜病和穆利布雷神经病的其他特征。人类生长激素治疗导致生长速度加快，但没有改善体液免疫功能。拉普齐纳等人（1995）报告了 2 名来自阿根廷的受影响同胞和另一名来自西班牙的患者。3 名患者均患有生长障碍、身材矮小、视网膜色素异常变化和 J 形蝶鞍。其中两人出现心包缩窄。1例患者23个月时施行心包切除术，效果良好。作者还回顾了 39 名报告患者的研究结果，并将异常分为非常频繁（出现频率超过 66%）、频繁（至少 25%）和不频繁。巴尔格等人（1995）报道了一名男孩，其表现典型，胼胝体发育不全，左眼局部视网膜内纤维化。他还患有肝肿大；缩窄性心包炎是在穆利布雷·纳尼氏病被诊断出来后才被发现的。

贾吉洛等人（2003）报道了德国的一个土耳其家庭，其中 3 个兄弟姐妹（1 个男孩和 2 个女孩）患有 mulibrey nanism。据说这对父母没有血缘关系，但来自土耳其邻近的小村庄。一名12岁女孩智力低下，声音尖锐。她有明显的颅面畸形，包括头骨大、额头宽、鼻梁宽、腭高、发育迟缓、耳朵深陷。她的躯干出现相应的生长减退和肌张力减退。其他症状包括中度肥胖、黑棘皮症、各种血管瘤、胰岛素抵抗性糖尿病、肝脾肿大、肝硬化、肺纤维化和心肌病。21岁受影响的兄弟患有不成比例的生长减退、智力低下、中度肥胖、黑棘皮症、“糖尿病代谢”、低促性腺激素性性腺功能减退症和孤立性胫骨纤维瘤的迹象。这位 17 岁的姐姐表现出与她的同胞相似的症状，但没有智力迟钝的迹象，表明表型较温和。所有同胞均未表现出明显的肌肉张力减退。

卡尔伯格等人（2004）回顾了 85 名已知的芬兰 mulibrey nanism 患者的临床特征，其中大多数是主要芬兰 TRIM37 突变（605073.0001）的纯合子，并提出了修订的该疾病的诊断标准。作者建议，对于出生时体重小于胎龄、出生后体重增加缓慢、肝肿大和具有特征性颅面特征的婴儿应考虑该诊断。

卡尔伯格等人（2004）指出，全世界大约有 110 名穆利布雷纳尼主义患者，其中 85 名是芬兰人。他们审查了 22 名患有这种疾病的芬兰女性青春期后患者的医院和尸检报告；他们发现这种疾病与卵巢早衰和纤维卵泡膜瘤（卵巢间质瘤）之间存在关联。他们的研究表明，患有 mulibrey nanism 的女性患者最终会出现高促性腺激素性卵巢早衰，伴有自发性青春期、乳房发育不完全、月经早期不规律以及随后的卵巢衰竭和不孕。此外，此类患者患卵巢纤维卵泡膜瘤的风险非常高。卡尔伯格等人（2004）得出结论认为 TRIM37 是卵巢基质细胞的推定肿瘤抑制基因。

哈马莱宁等人（2006）报道了一名患有穆利布雷纳米主义的澳大利亚女孩。她在 10 个月大时首次出现身材矮小和面部畸形，包括长头畸形、前额高宽、鼻梁凹陷和下巴小尖。骨骼检查显示长骨细长，管状过度，蝶鞍呈 J 形。发育里程碑与年龄相适应。最初的诊断考虑因素包括 3M 综合征（273750）和 Silver-Russell 综合征（SRS; 180860）。18 个月大时，她出现腹胀和巨大的肾母细胞瘤，最终被诊断为穆利布雷神经病。

布鲁扎尼蒂等人（2020）报道了一名 11 岁男孩，患有宫内生长迟缓、面部畸形、相对大头畸形和严重的产后生长迟缓。8岁时的超声心动图显示房间隔缺损、心房扩张和缩窄性心包炎。他还出现严重的脾脏和肝脏肿大，并伴有脂肪变性和囊性病变。实验室研究显示肝酶和 GGT 升高。脑部 MRI 显示腺垂体发育不全、巨大小脑延髓池、右颞叶蛛网膜囊肿和脊髓萎缩。8.5岁时，他患上了间质性肺病。患者的 CD4+ T 细胞选择性减少，这些细胞无法响应 T 细胞受体刺激而增殖，但对稳态刺激更敏感。

▼ 测绘

通过对受影响的芬兰家庭进行连锁分析，Avela 等人（1997）在染色体 17q 上确定了一个 7-cM 的候选区域，两侧是 D17S1799 和 D17S948（最大多点 lod 得分为 5.01）。连锁不平衡分析将关键疾病区域缩小到标记 D17S1853 的约 250 kb 内。由于 mulibrey nanism 患者通常存在各种内分泌腺发育不全和激素缺乏，Avela 等人（1997）分析了生长激素基因座（GH1; 139250）的微卫星重复多态性。1个家族的重组将其排除为候选基因。同样，同源框 B 簇因 HOX2B（142961）上的微卫星重复标记不存在连锁不平衡而被排除。阿维拉等人。

帕沃拉等人（1999）研究了 Meckel 综合征（MKS1; 249000）和 mulibrey nanism 基因的位置，这些基因被对应到同一区域 17q21-q24。他们在这两种疾病的关键区域构建了细菌克隆重叠群。从这些克隆中分离出几个新的 CA 重复标记，从而可以使用单倍型和连锁不平衡分析对 MKS 和 MUL 基因座进行精细定位。MKS 基因座的定位变窄，发现整个 MKS 区域都落在 MUL 区域内。然而，在共同的关键区域，梅克尔综合征和穆利布雷纳米主义患者的保守单倍型是不同的。通过将源自人类基因图谱的 EST 和基因分配给细菌克隆重叠群来构建转录图谱。共，

▼ 分子遗传学

通过定位克隆，Avela 等人（2000）鉴定了 TRIM37 基因并发现了 4 个孤立的 mulibrey nanism 相关突变（605073.0001-605073.0004）。发现 5 bp 缺失（605073.0001）是芬兰的主要突变。

在一个在德国学习的土耳其家庭中，Jagiello 等人（2003）发现 mulibrey nanism 与 TRIM37 基因（605073.0005）中的突变共分离。

Hamalainen 等人在一名患有 MUL 的澳大利亚女孩中进行了研究（2006）鉴定了 TRIM37 基因中 2 个突变的复合杂合性（605073.0006 和 605073.0007）。

Bruzzaniti 等人对一名患有 MUL 的 11 岁男孩进行了治疗（2020）鉴定了从父亲遗传的 TRIM37 基因（605073.0008）中存在剪接突变，以及涉及从母亲遗传的 TRIM37 基因的区域的 17q22 缺失。