白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征; LEUDEN

• 洛伊登综合症

▼ 说明

白质脑病、发育迟缓和阵发性神经退行综合征（LEUDEN） 的特点是儿童早期明显的整体发育迟缓，随后出现与全身应激（如发热感染）相关的阵发性神经退行或失代偿。 受影响的个体有肌张力低下、步态困难或共济失调、言语不佳或缺失并伴有构音障碍，以及各种运动异常，包括痉挛、肌张力障碍、锥体外系体征和震颤。 许多患者有癫痫发作。 脑成像显示弥漫性白质异常、髓鞘形成不良、胼胝体薄、全身脑萎缩伴脑室扩大。 该疾病的临床特征和异常脑成像结果是进行性的（Mao 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

毛等人（2020） 报道了 8 名无亲属关系的儿童，年龄在 18 个月至 13 岁之间，患有 LEUDEN 综合征。 这些患者在婴儿期就出现整体发育迟缓，通常与其他神经系统症状相关，包括眼球震颤、癫痫发作和肌张力低下。 尽管第 9 号患者在 4 岁时就不能走动和不说话，但大多数患者总体生长较差，步行时间轻度延迟 2 ，并且言语迟缓并伴有构音障碍。 患者表现出与发烧和疾病相关的发育里程碑的逐渐丧失，表明压力期间神经系统失代偿。 这种疾病是进行性的，并且退化常常突然发生，包括言语丧失、目光接触不良、姿势不稳定和运动技能下降。 常见的持续特征包括肌张力障碍、躯干或步态共济失调、肌张力减退、肌张力亢进伴痉挛和反射亢进、震颤、运动迟缓和帕金森病。 所有患者都有认知障碍，尽管年龄较大的患者能够进入特殊学校。 一名患者患有严重的非自愿运动异常，包括肌阵挛、偏侧弹跳和舞蹈手足徐动症。 4 名患者出现癫痫发作，包括局灶性复杂性癫痫发作和全身性癫痫发作，少数患者出现进行性小头畸形（低至 -3 SD）。 少数患者具有非特异性畸形特征，包括人中短、下颌后缩、眼距过低、无名指或脚趾斜指、内斜视、散光、斜视和进行性挛缩。 所有患者的脑部影像学检查均显示皮质下白质、脑室周围白质以及有时脑干或脊髓出现T2加权高信号，这与弥漫性白质脑病一致。 其他脑部影像学检查结果包括弥漫性髓鞘形成不足、胼胝体薄、小脑萎缩和伴有脑室扩大的全身性脑萎缩。 一名患者患有多小脑回症。

▼ 遗传

Mao等人在LEUDEN综合征患者中发现了EIF2AK2基因的杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Mao 等人在 8 名患有 LEUDEN 综合征的无关儿童中进行了研究（2020） 鉴定了 EIF2AK2 基因中的从头杂合错义突变（参见，例如，176871.0001-176871.0005）。 这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 这些突变遍布整个基因，但大多数发生在激酶或双链 RNA 结合基序（DSRM） 结构域中。 对 3 名患者的成纤维细胞的研究表明，突变蛋白稳定表达，但与野生型相比，EIF2S1（603907） 的激酶活性降低。 患者细胞还表现出下游调节因子 ATF4（604064） 水平下降，并且其中 2 个细胞系表现出对聚（I:C） 处理诱导的应激反应受损。 毛等人（2020） 的结论是，EIF2S1 磷酸化的减少会干扰对细胞应激反应至关重要的下游分子途径，这可能导致神经失代偿和损伤。 这些下游效应可能会影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。 鉴于 EIF2AK2 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应。