SWI/SNF 相关、基质相关、肌节蛋白依赖性染色质调节因子，亚科 A，成员 4； SMARCA4

• BRM/SWI2相关基因1；BRG1
• SNF2-β

HGNC 批准的基因符号：SMARCA4

细胞遗传学定位：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:10,960,998-11,062,276（来自 NCBI）

▼ 描述

SMARCA4 基因编码 SWI/SNF 复合物的催化亚基，该亚基通过重塑染色质以改变核小体构象来充当基因表达的调节因子，使其更容易转录激活（Jelic et al., 2014 总结）。

▼ 克隆与表达

酿酒酵母 SNF2/SWI2 蛋白是许多基因在差异调控下转录所必需的。请参阅 BAF57（603111）。果蝇“brahma”（brm） 蛋白是一种激活同源异型基因的 SWI2 同源物。Khavari 等人通过使用 brm cDNA 筛选 HeLa 细胞文库（1993） 分离出编码蛋白质的 cDNA，并将其命名为 BRG1（brm/SWI2 相关基因-1）。预测的 1,613 个氨基酸蛋白具有 4 个与 brm 中发现的结构域高度相关的结构域，包括富含脯氨酸的结构域、一些 DNA 依赖性 ATP 酶特征的 6 个序列基序以及溴结构域。BRG1 和brm 具有52% 的蛋白质序列同一性。BRG1 抗体在各种人体组织和细胞培养物中检测到 205 kD 的蛋白质。该蛋白质存在于 T 细胞的核提取物中，但未存在于细胞质提取物中。Northern 印迹分析表明，BRG1 在人类 T 细胞中以 5 kb mRNA 的形式表达。作者报告了 GenBank（U29175） 中已发布序列的更正版本。

千叶等人（1994） 分离了编码 SMARCA2（600014） 和 BRG1 的 cDNA，他们分别将其称为 SNF2-α 和 SNF2-β。

▼

使用色谱法检测基因功能，Khavari 等人（1993） 证明，与酵母中的 SWI2 一样，BRG1 是人类细胞中蛋白质复合物的一部分。含有 BRG1 DNA 依赖性 ATP 酶基序的嵌合 SWI2 蛋白恢复了酵母 swi2 突变细胞的正常有丝分裂生长和转录激活能力。BRG1 中保守的 ATP 结合位点残基的点突变在人类细胞中产生了转录显性失活。卡瓦里等人（1993） 认为显性失活效应是由于在特定启动子位点形成非功能性激活剂复合物所致。

Bochar 等人结合使用亲和色谱技术和传统色谱技术（2000） 从表现出染色质重塑活性的人类细胞中分离出了含有多蛋白 BRCA1（113705） 的复合物的主要形式。该复合物成分的质谱测序表明，BRCA1 与 SWI/SNF 相关复合物相关，并且作者表明 BRCA1 可以直接与 SWI/SNF 复合物的 BRG1 亚基相互作用。此外，p53（TP53; 191170） 介导的 BRCA1 转录刺激被 BRG1 的显性失活突变体（Khavari et al., 1993） 或 BRCA1 外显子 11 的致癌缺失（Xu et al., 1999） 完全消除。这些发现揭示了 BRCA1 通过调节染色质结构在转录控制中的直接功能。

大月等人（2001） 使用酵母 2-杂交分析和免疫荧光来鉴定 Fanconi 贫血蛋白 FANCA（607139） 和 BRG1 之间的相互作用。作者提出，FANCA 可能会将 SWI/SNF 复合物招募到靶基因上，从而实现转录和 DNA 修复等耦合核功能。

Aalfs 等人使用重组人类蛋白（2001） 表明 SNF2H（603375） 和 BRG1 都是核小体刺激的 ATP 酶。BRG1 ATPase 活性也受到裸露 DNA 的刺激，而 SNF2H 活性则不然。两种蛋白质均以相似的比活性和速率重塑核小体并增加了确定的核小体阵列内限制性位点的可及性。然而，SNF2H 仅重构了总群体中的模板子集，并且该子集的普遍性因组装而异，而 BRG1 则重构了几乎所有模板，无论组装条件如何。此外，与 BRG1 不同，SNF2H 在单核小体上没有表现出可检测的重塑活性，并且它没有在环状染色质中引入拓扑变化。

黄等人（2002） 确定 BRG1 与 STAT2（600556） 相互作用并介导 2 干扰素-α（IFNA；参见 147660） 诱导基因 IFITM1（604456） 和 IFI27（600009） 的表达。这些基因的表达在缺乏 BRG1 蛋白表达的人肾上腺皮质癌和宫颈癌细胞系中受损。转染野生型 BRG1 后，IFITM1 和 IFI27 的表达在肾上腺皮质癌细胞中恢复，但转染 ATPase 缺陷型 BRG1 突变体和 STAT2 结合缺陷的 2 个 BRG1 缺失突变体则不然。其他 4 个 IFNA 诱导的靶基因的表达与 BRG1 表达无关。

Kadam 和 Emerson（2003） 表明，BRG1 和 BRM 在细胞增殖和分化过程中与不同的启动子相关，并通过优先与某些类别的转录因子相互作用来响应特定的信号传导途径。BRG1 通过 BRM 中不存在的独特 N 末端结构域与锌指蛋白结合。BRM 与 2 个锚蛋白重复蛋白相互作用，这些蛋白是 Notch 信号转导的关键组成部分。作者得出结论，BRG1 和 BRM 复合物可能通过每种 ATP 酶特有的蛋白质-蛋白质相互作用招募到特定启动子，从而指导不同的细胞过程。

麦地那等人（2005） 在 H1299 肺癌细胞中恢复了 BRG1，并使用 cDNA 微阵列分析来识别基因表达的变化。43 个转录本被激活，而 2 个转录本被抑制。CYP3A4（124010） 和 ZNF185（300381） 启动子均招募 BRG1；BRG1 招募特定于 CYP3A4 启动子，不涉及 CYP3A5（605325） 或 CYP3A7（605340） 家族成员。在另外 7 个肺癌细胞系中，未检测到 CYP3A4。相比之下，ZNF185转录物的量在肺癌细胞系之间存在明显差异，并且在除A427细胞之外的BRG1缺陷细胞中观察到水平严重降低。在肺原发性肿瘤中，实时 RT-PCR 显示，与正常肺相比，27 个肿瘤中的 4 个和 27 个肿瘤中的 14 个分别存在 BRG1 和 ZNF185 下调。未观察到 BRG1 和 ZNF185 水平降低之间存在显着相关性。麦地那等人（2005） 得出结论，ZNF185 和 CYP3A4 的转录激活是由 BRG1 与其启动子直接关联介导的，ZNF185 水平降低是肺部肿瘤的一个共同特征，可能与肺癌发生具有生物学相关性。

在细胞研究中，Bilodeau 等人（2006）证明BRG1对于糖皮质激素诱导的负反馈调节机制中POMC基因（176830）的反式抑制至关重要。BRG1 需要稳定糖皮质激素受体（GCCR；138040） 和 NGFIB（139139） 或 HDAC2（605164） 之间的相互作用。Bilodeau 等人在 36 例人类促肾上腺皮质激素腺瘤中发现了 17 例（47%），这些腺瘤见于库欣病（219090） 并与糖皮质激素抵抗相关（2006） 发现与邻近的正常垂体组织相比，BRG1（12 个肿瘤）或 HDAC2（5 个肿瘤）的表达和/或亚细胞定位发生了改变。比洛多等人（2006） 得出结论，BRG1 作为形成配体和 GCCR 依赖性抑制机制所需的支架，抑制转录。

帕克等人（2009） 证明端粒酶通过充当 β-连环蛋白转录复合物中的辅因子来直接调节 Wnt/β-连环蛋白（参见 116806）信号传导。端粒酶蛋白成分 TERT（187270） 与 BRG1（一种 SWI/SNF 相关染色质重塑蛋白）相互作用，并在培养细胞和体内激活 Wnt 依赖性报告基因。TERT 在非洲爪蟾胚胎前后轴的形成中发挥重要作用，Wnt 信号传导的这种缺陷表现为 Tert 缺失小鼠椎骨中的同源异型转化。来自小鼠胃肠道的内源性 TERT 蛋白的染色质免疫沉淀显示，TERT 物理占据了 Wnt 依赖性基因的基因启动子，例如 AXIN2（604025） 和 MYC（190080）。帕克等人。

在小鼠中，成年心肌细胞主要表达α-肌球蛋白重链（α-MHC，也称为Myh6；160710），而胚胎心肌细胞表达β-MHC（也称为Myh7；160760）。心脏应激会引发成人心脏肥大，并从 α-MHC 表达转变为胎儿 β-MHC 表达。杭等人（2010）表明BRG1，一种染色质重塑蛋白，在调节心脏生长、分化和基因表达中具有关键作用。在胚胎中，Brg1 通过维持 Bmp10（608748） 和抑制 p57（kip2）（600856） 表达来促进心肌细胞增殖。它通过与组蛋白脱乙酰酶和聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP；173870）相互作用来抑制 α-MHC 并激活 β-MHC，从而保留胎儿心脏分化。在成人中，心肌细胞中的 Brg1 被关闭。它被心脏应激重新激活，并与其胚胎伙伴 HDAC 和 PARP 形成复合物，从而诱导病理性 α-MHC 向 β-MHC 转变。阻止 Brg1 重新表达可减少肥大并逆转 MHC 开关。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010） 得出的结论是，他们的研究表明 BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了 3 类染色质修饰因子 BRG1、HDAC 和 PARP 合作控制发育和病理基因表达的表观遗传机制。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010） 得出的结论是，他们的研究表明 BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了 3 类染色质修饰因子 BRG1、HDAC 和 PARP 合作控制发育和病理基因表达的表观遗传机制。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010） 得出的结论是，他们的研究表明 BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了 3 类染色质修饰因子 BRG1、HDAC 和 PARP 合作控制发育和病理基因表达的表观遗传机制。

迪克赫伊森等人（2013） 表明 BRG1 相关因子（BAF） 复合物会连接新复制的姐妹染色单体，这是有丝分裂过程中染色体正确分离的必要条件。迪克赫伊森等人（2013） 发现小鼠细胞中 Brg1 的缺失以及人类肿瘤中发现的 BRG1 点突变的表达会导致后期桥的形成（其中姐妹染色单体通过 DNA 链连接）和串联检查点特征的 G2/M 相阻断。内源 BAF 复合物通过 BAF250a（603024） 直接与内源拓扑异构酶 II-α（TOP2A；126430） 相互作用，并且是 TOP2A 与基因组中约 12,000 个位点结合所必需的。迪克赫伊森等人（2013） 得出结论，TOP2A 染色质结合依赖于 BRG1 的 ATP 酶活性，它在致癌 BRG1 突变体中受到损害。他们进一步得出结论，TOP2A 防止有丝分裂时 DNA 缠结的能力需要 BAF 复合物，并表明这种活性有助于 BAF 亚基作为肿瘤抑制因子的作用。

韩等人（2014） 发现小鼠 Brg1 不与 Myh6 启动子的裸露 DNA 结合，但它很容易与体外染色质化的 Myh6 启动子结合。

菲尔莫尔等人（2015） 证明 EZH2（601573） 抑制对体外和体内非小细胞肺癌的 TopoII 抑制剂反应具有不同的影响。EGFR（131550） 和 BRG1 突变是遗传生物标志物，预测 EZH2 抑制对 TopoII 抑制剂的敏感性增强。BRG1 功能丧失突变型肿瘤对 EZH2 抑制作出反应，增加 S 期、后期桥接、细胞凋亡和 TopoII 抑制剂敏感性。相反，EGFR 和 BRG1 野生型肿瘤响应 EZH2 抑制而上调 BRG1，并最终对 TopoII 抑制剂产生更强的耐药性。由于 EGFR 和 BRG1 之间的遗传拮抗作用，EGFR 功能获得性突变肿瘤也对双重 EZH2 抑制和 TopoII 抑制剂敏感。

含有 SMARCA4 的 BAF 复合物对抗多梳抑制复合物的活性（PRC；参见 EZH1, 601674）。斯坦顿等人（2017） 发现小鼠胚胎干细胞中 Smarca4 的敲低，或人类细胞中 SMARCA4 ATPase 结构域内的失活突变，增加了全基因组范围内 PRC 在染色质上的沉积并增加了 PRC 活性，特别是组蛋白 3 lys4（H3K4me3） 在富含 CpG 的二价启动子上的三甲基化。SMARCA4 失活还使 H3K27me3 距离 PRC1（603484） 占用率升高约 2 kb。野生型 BAF 直接与 PRC1 相互作用，并与 ATP 一起孵育使复合物解离。SMARCA4 中的 ATPase 结构域突变减少了 BAF 复合物与 PRC1 之间的直接结合。化学诱导的邻近测定表明，野生型 BAF 在其染色质占据后的几分钟内直接驱逐了 Polycomb 因子。斯坦顿等人（2017） 得出结论，SMARCA4 的 ATP 酶活性直接将 PRC 从染色质中驱逐，从而允许基因表达。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

他等人（2020） 报道了与核小体结合的人 BRG1（SMARCA4）/BRM 相关因子（BAF） 复合物的 3.7 埃分辨率冷冻电镜结构。该结构显示，核小体被碱基和 ATPase 模块夹在中间，ATPase 模块由肌节蛋白相关蛋白（ARP） 模块桥接，该模块由 ACTL6A（604958）-ACTB（102630） 异二聚体和 SMARCA4 解旋酶-SANT 相关区（HSA） 的长 α 螺旋组成。ATP 酶马达位于核小体 DNA 附近，在 ATP 水解后，与核小体结合并沿核小体泵送 DNA。SMARCB1（601607） 的 C 端 α 螺旋富含在癌症中经常突变的带正电荷残基，介导与核小体酸性斑块的相互作用。

▼ 分子遗传学

横纹肌样瘤易感综合征2

Schneppenheim 等人通过对 2 名患有横纹肌瘤易感综合征 2（RTPS2; 613235） 的德国姐妹进行候选基因测序（2010） 鉴定了 SMARCA4 基因中的杂合种系截短突变（R1189X; 603254.0001）。女孩未受影响的父亲是种系 R1189X 突变的杂合子，表明外显率降低。肿瘤组织分析显示 SMARCA4 表达完全丧失，并且 SMARCA4 基因座杂合性丧失。SNP 阵列分析表明，父系等位基因的部分单亲二体性是肿瘤中 LOH 的原因。施内彭海姆等人（2010） 指出 SMARCA4 和肿瘤抑制因子 SMARCB1（601607）（在 RTPS1（609322） 中发生突变）都是 ATP 依赖性 SWI/SNF 染色质重塑复合体的成员。

Witkowski 等人在一对患有 RTPS2 的母女中（2013） 鉴定了 SMARCA4 基因中的种系杂合截短突变（W1178X; 603254.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现的。两名患者的肿瘤组织中 SMARCA4 基因也携带体细胞截短突变，这与肿瘤发生的“二次打击”假说一致。

Witkowski 等人在 4 个不相关家族的受累成员中发现 RTPS2，表现为卵巢小细胞癌、高钙血症型（SCCOHT）（2014） 在 SMARCA4 基因中发现了 4 个不同的种系杂合突变（603254.0009-603254.0012）。通过全外显子组测序发现前 3 个家族的突变，导致 SMARCA4 蛋白完全丢失。肿瘤组织（如果有）显示出体细胞失活 SMARCA4 突变或 SMARCA4 基因座杂合性丧失。全外显子组或桑格测序在另外 26 例 SCCOHT 病例中的 24 例以及 BIN-67 细胞系中发现了至少 1 个种系或体细胞 SMARCA4 突变。12 例明显非家族性且可获得非肿瘤组织的病例中，有 6 例携带有害的种系 SMARCA4 突变，表明遗传性病例比之前想象的更为常见。免疫组织化学研究显示，43 个 SCCOHT 肿瘤中有 38 个肿瘤中 SMARCA4 表达缺失；其中 3 个保留了 SMARCA4 表达，后来被重新分类为非 SCCOHT。维特科夫斯基等人（2014） 的结论是，SCCOHT 属于颅外横纹肌样肿瘤的范畴，与其他类型的卵巢癌相比，它与该肿瘤更为相似。

耶利尼克等人（2014） 在 12 个 SCCOHT 样本中 100% 鉴定出 SMARCA4 基因中的双等位基因失活体细胞突变。这些突变是通过对这些肿瘤中 279 个癌症相关基因的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。4 个肿瘤携带 2 个失活突变，而 8 个肿瘤携带单个失活突变，并伴有 SMARCA4 基因座杂合性丧失。没有发现错义突变。对 9 例可用组织进行的免疫组织化学研究显示，7 例中 SMARCA4 蛋白表达明显缺失；其余 2 例分别显示催化失活截短蛋白的表达和模棱两可的蛋白表达。在1个案例中，一名患者携带杂合种系截短突变，该突变与肿瘤样本中杂合性的丧失和肿瘤中蛋白质表达的降低相关，这表明可能存在遗传成分。SMARCA4 在 SMARCA4 缺失的肺腺癌细胞中的表达导致细胞生长的剂量依赖性抑制。这些发现与 SMARCA4 作为肿瘤抑制基因的作用一致。

Ramos 等人使用全外显子组或全基因组测序（2014） 在 9 个 SCCOHT 肿瘤中的 6 个和 SCCOHT 细胞系 BIN-67 中发现了 SMARCA4 基因的体细胞失活突变。两个肿瘤各携带 2 个突变，表明双等位基因失活。大多数突变影响 ATP 酶结构域，预计会导致蛋白质截短。在接受研究的 7 名受影响女孩中，有 2 名发现了杂合种系截短 SMARCA4 突变，但无法从这 2 名患者中获得肿瘤 DNA。免疫组织化学研究表明，所有具有 SMARCA4 突变的肿瘤样本均缺乏 SMARCA4 蛋白表达。SMARCA4 的丢失对于 SCCOHT 具有高度特异性；仅 0.4%（485 例中有 2 例）的原发性卵巢上皮肿瘤、性索间质肿瘤和生殖细胞肿瘤中发现 SMARCA4 蛋白丢失。

科芬-西里斯综合症 4

鹤崎等人（2012） 在 Coffin-Siris 综合征（CSS4; 614609） 患者的 SMARCA4 基因中发现了 5 个错义突变（603254.0003-603254.0007） 和一个框内缺失（603254.0002）。尽管在患有横纹肌样瘤易感综合征 2（613235） 的个体中报告了 SMARCA4 的种系杂合截短突变，但 CSS4 患者中的所有突变都是非截短的，这意味着它们发挥了功能获得或显性失活效应。

▼ 动物模型

Bultman 等人（2000） 通过基因打靶产生了 Brg1-null 小鼠。Brg1 -/- 小鼠在植入前阶段死亡。此外，囊胚生长研究表明内细胞团和滋养外胚层均未存活。然而，对其他细胞类型的实验表明 Brg1 不是一般的细胞存活因子。Brg1 +/- 小鼠易于出现脑外畸形（36 只中的 5 只）和肿瘤（20 只中的 3 只显示位于颈部或腹股沟区域的大皮下肿瘤）。这些结果提供了证据，表明生化相似的染色质重塑复合物在哺乳动物发育过程中具有显着不同的功能。

池等人（2002） 产生了表达 Baf57 显性失活突变体的转基因小鼠，该突变体缺乏 N 末端，包括 HMG 和富含脯氨酸的结构域，或者带有点突变，lys112 到 ile（K112I），这会破坏 DNA 结合。这些突变体的 T 细胞特异性表达产生了 HMG 介导功能特异性缺陷的复合物。流式细胞术分析表明 CD4（186940） 沉默受到损害，表现为双阴性 3 期（DN3） 过早 CD4 表达和 DN4 期缺失，以及 CD8（参见 186910）表达受损。杂合 Brg 缺失表明 CD8 表达在未成熟的单阳性和双阳性阶段受到抑制，与 CD4 去抑制无关。突变和流式细胞术分析表明，CD4 沉默子突变和 Baf57 显性失活转基因各自部分去抑制 DN3 细胞上的 CD4。免疫沉淀分析证实 Baf57 和 Brg 与 CD4 沉默子相互作用，但不与 CD8 增强子 III 或 IV 相互作用。池等人（2002） 指出胸腺发育过程中 CD4 和 CD8 表达的变化与成熟 T 细胞中 CD4/CD8 辅助受体表达的变化无关，后者相对正常。作者得出结论，BRG 是 CD8 表达的主要调节因子。他们认为染色质重塑依赖于 HMG 结构域特有的 DNA 弯曲活性，并且 BAF 复合物中存在其他 DNA/染色质结合结构域。免疫沉淀分析证实 Baf57 和 Brg 与 CD4 沉默子相互作用，但不与 CD8 增强子 III 或 IV 相互作用。池等人（2002） 指出胸腺发育过程中 CD4 和 CD8 表达的变化与成熟 T 细胞中 CD4/CD8 辅助受体表达的变化无关，后者相对正常。作者得出结论，BRG 是 CD8 表达的主要调节因子。他们认为染色质重塑依赖于 HMG 结构域特有的 DNA 弯曲活性，并且 BAF 复合物中存在其他 DNA/染色质结合结构域。免疫沉淀分析证实 Baf57 和 Brg 与 CD4 沉默子相互作用，但不与 CD8 增强子 III 或 IV 相互作用。池等人（2002） 指出胸腺发育过程中 CD4 和 CD8 表达的变化与成熟 T 细胞中 CD4/CD8 辅助受体表达的变化无关，后者相对正常。作者得出结论，BRG 是 CD8 表达的主要调节因子。他们认为染色质重塑依赖于 HMG 结构域特有的 DNA 弯曲活性，并且 BAF 复合物中存在其他 DNA/染色质结合结构域。这是相对正常的。作者得出结论，BRG 是 CD8 表达的主要调节因子。他们认为染色质重塑依赖于 HMG 结构域特有的 DNA 弯曲活性，并且 BAF 复合物中存在其他 DNA/染色质结合结构域。这是相对正常的。作者得出结论，BRG 是 CD8 表达的主要调节因子。他们认为染色质重塑依赖于 HMG 结构域特有的 DNA 弯曲活性，并且 BAF 复合物中存在其他 DNA/染色质结合结构域。

Gebuhr 等人使用 Cre/loxP 方法（2003） 消除小鼠 T 淋巴细胞中的 Brg1 功能。这些小鼠在双阴性阶段有明显的胸腺异常和 CD4 去抑制，但没有转变为双阳性阶段。Brg1缺乏并不会导致癌症发病率增加，但与直肠脱垂和内源性螺杆菌感染相关的死亡人数增加。格布尔等人（2003） 得出结论，染色质重塑复合物在 T 细胞谱系和免疫反应发育的不同阶段都很重要。

合子基因组激活（ZGA）是一种核重编程事件，它将基因组从受精时的转录静止转变为受精后不久的转录活性。为了研究 Brg1 在小鼠 ZGA 中的作用，Bultman 等人（2006） 有条件地删除卵母细胞中的 Brg1 基因。在条件突变的雌性中，Brg1缺失的卵母细胞具有减数分裂能力并且能够受精，但从缺失的卵子受孕的胚胎表现出ZGA缺陷。发育在 2 至 4 细胞阶段停滞，并且在此阶段表达的约 30% 的基因的转录活性降低。参与转录、RNA 加工和细胞周期调节的基因尤其受到影响。

▼ 等位基因变异体（12 个选定示例）：

.0001 横纹肌样瘤易感综合征 2
SMARCA4，ARG1189TER
在 2 名患有早发致命性横纹肌样瘤的德国姐妹中（RTPS2；613325），Schneppenheim 等人（2010） 鉴定了 SMARCA4 基因中的杂合种系 3565C-T 转变，导致 arg1189 到 ter（R1189X） 取代，发现该取代经历了无义介导的衰变。他们未受影响的父亲是该突变的杂合子。肿瘤组织检查显示 SMARCA4 表达完全丧失，并且 SMARCA4 基因座杂合性丧失，这是由父本等位基因的部分单亲二体性引起的。

.0002 COFFIN-SIRIS 综合征 4
SMARCA4、3-BP DEL、1636AAG
在患有 Coffin-Siris 综合征（CSS4; 614609） 的 9 号患者中，Tsurusaki 等人（2012） 在 SMARCA4 基因（1636_1638delAAG）m 中发现杂合 3-bp 缺失，导致赖氨酸 546（lys546del） 缺失。这种突变是从头发生的，并且在 350 个日本对照染色体中未发现。

.0003 COFFIN-SIRIS 综合征 4
SMARCA4，THR859MET
在患有 Coffin-Siris 综合征的 7 号患者中（CSS4；614609），Tsurusaki 等人（2012） 在 SMARCA4 基因的核苷酸 2576 处鉴定出杂合的 C 到 T 转变，导致密码子 859（T859M） 处的 thr 到met 取代。这种突变是从头发生的，并且在 368 个日本对照染色体中未发现。

.0004 COFFIN-SIRIS 综合征 4
SMARCA4，ARG885CYS
在患有 Coffin-Siris 综合征的 5 号患者中（CSS4；614609），Tsurusaki 等人（2012） 在 SMARCA4 基因的核苷酸 2653 处鉴定出杂合的 C 到 T 转变，导致密码子 885（R885C） 处的 arg 到 cys 取代。这种突变是从头发生的，并且在 368 个日本对照染色体中未发现。

.0005 COFFIN-SIRIS 综合征 4
SMARCA4，LEU921PHE
在患有 Coffin-Siris 综合征的 16 号患者中（CSS4；614609），Tsurusaki 等人（2012） 在 SMARCA4 基因的核苷酸 2761 处鉴定出杂合的 C 到 T 转变，导致密码子 921（L921F） 处的 leu-to-phe 取代。这种突变是从头发生的，并且在 368 个日本对照染色体中未发现。

.0006 COFFIN-SIRIS 综合征 4
SMARCA4，MET1011THR
在患有 Coffin-Siris 综合征的 25 号患者中（CSS4；614609），Tsurusaki 等人（2012） 在 SMARCA4 基因的核苷酸 3032 处鉴定出杂合性 T 到 C 的转变，导致密码子 1011（M1011T） 处的met-to-thr 取代。无法利用亲本 DNA 来确定这种突变是否是从头发生的事件。在 372 个日本对照染色体中未发现这种突变。

.0007 COFFIN-SIRIS 综合征 4
SMARCA4，ARG1157GLY
在患有 Coffin-Siris 综合征的 17 号患者中（CSS4；614609），Tsurusaki 等人（2012） 在 SMARCA4 基因的核苷酸 3469 处鉴定出杂合的 C 到 G 颠换，导致密码子 1157（R1157G） 处的精氨酸到甘氨酸的取代。这种突变是从头发生的，在 368 个日本对照染色体中没有发现。

.0008 横纹肌样肿瘤易感综合征 2
SMARCA4，TRP1178TER
Witkowski 等人在患有横纹肌样瘤易感综合征 2（RTPS2; 613325） 的母女中（2013） 鉴定了 SMARCA4 基因中的种系杂合 c.3533G-A 转变，预计会导致 trp1178-to-ter（W1178X） 取代和无义介导的 mRNA 衰减。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库或 160 个内部对照外显子组中不存在。母亲的父母也没有出现这种情况，这表明它是从头发生在母亲身上的。每个患者的肿瘤组织都携带不同的体细胞截短 sMRCA4 突变（母亲和女儿分别为 Ile759AsnfsTer10 和 R1077X），与肿瘤发生的“2-hit”假说一致。胎儿肿瘤的免疫染色显示 SMARCA4 表达缺失。这些患者最初由 Poremba 等人报道（1993） 患有未成熟畸胎瘤；Witkowski 等人的报告（2013） 将肿瘤重新分类为恶性横纹肌样瘤。

.0009 横纹肌样肿瘤易感综合征 2
SMARCA4、IVS29DS、GA、+1 一
对患有横纹肌样肿瘤易感综合征 2（RTPS2; 613325） 的年轻母亲和女儿，表现为致命的卵巢小细胞癌、高钙血症型（SCCOHT）（McDonald 等人，2012 年），Witkowski 等人（2014） 在 SMARCA4 基因（c.4071+1G-A） 的内含子 29 中发现了种系杂合性 G 到 A 的转变，导致剪接位点突变。来自母亲的肿瘤组织显示体细胞 1-bp 缺失（c.1027delG），导致移码和提前终止（Val343CysfsTer68），而来自女儿的肿瘤组织显示 SMARCA4 基因座杂合性丢失。通过全外显子组测序发现了种系突变，并通过桑格测序进行了确认。

.0010 横纹肌瘤易感综合征 2
SMARCA4，GLN215TER
Witkowski 等人在一对患有横纹肌样瘤易感综合征 2（RTPS2; 613325） 的母女中，母亲表现为卵巢卵黄囊肿瘤，女儿表现为 SCCOHT（2014） 在 SMARCA4 基因的外显子 4 中发现了种系杂合 c.643C-T 转变，导致 gln215 到 ter（Q215X） 的取代。来自女儿的肿瘤组织携带体细胞杂合移码突变，导致提前终止（Asn563GlyfsTer82）；无法获得来自母亲的肿瘤组织。通过全外显子组测序发现了种系突变，并通过桑格测序进行了确认。种系突变被证明会导致转录本遭受无义介导的衰变，并且肿瘤细胞显示出 SMARCA4 蛋白的完全丧失。

.0011 横纹肌样肿瘤易感综合征 2
SMARCA4，IVS18AS，CG，-3
患有横纹肌样肿瘤易感综合征 2（RTPS2；613325） 的母亲和女儿，表现为 SCCOHT（Martinez-Borges 等人，2009 年），Witkowski 等人（2014） 在 SMARCA4 基因（c.2617-3C-G） 的内含子 18 中发现种系杂合性 C-G 颠换，导致转录物遭受无义介导的 mRNA 衰减。通过全外显子组测序发现了种系突变，并通过桑格测序进行了确认。来自女儿的肿瘤组织显示 SMARCA4 基因座杂合性丢失。

.0012 横纹肌样瘤易感综合征 2
SMARCA4，GLY1080ASP
在患有横纹肌样瘤易感综合征 2（RTPS2；613325） 的母女中，表现为 SCCOHT，Witkowski 等人（2014） 鉴定了 SMARCA4 基因中的种系杂合 c.3239G-A 转变，导致 gly1080 到 asp（G1080D） 取代。母亲的肿瘤显示 SMARCA4 基因座杂合性缺失，但保留了蛋白质染色，而女儿的肿瘤包含体细胞截短 SMARCA4 突变，并显示蛋白质染色缺失。