直立性低血压1; ORTHYP1

先天性多巴胺β-羟化酶缺乏症
去甲肾上腺素缺乏症
去甲肾上腺素缺乏症

▼ 描述

体位性低血压-1（ORTHYP1）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的自主神经功能衰竭。除了严重的直立性低血压外，常见的还有上睑下垂、鼻塞、射精障碍和新生儿开眼延迟史。生化特征包括去甲肾上腺素和肾上腺素的组织和循环水平不可检测、多巴胺水平升高以及多巴胺β-羟化酶水平不可检测（Kim 等人总结，2002）。

直立性低血压的遗传异质性

另请参见 ORTHYP2（618182），由染色体 17q11 上的 CYB561 基因（600019）突变引起。

▼ 临床特征

罗伯逊等人（1986）报道了一名 33 岁的苏格兰-爱尔兰血统女性，由于周围神经中多巴胺的 β-羟基化缺陷而导致自主去甲肾上腺素能神经传递的孤立性衰竭。临床特征包括直立性低血压、上睑下垂、鼻塞和新生儿开眼延迟史。从 2 岁起，她就出现晕厥发作，尤其是在运动后，并出现明显的上睑下垂。副交感神经和交感神经胆碱能功能正常。血浆去甲肾上腺素水平低于正常值的 10%，血浆多巴胺水平为正常值的 5 至 10 倍。直立姿势和给予育亨宾后血浆多巴胺增加，表明多巴胺是通过生理和药理交感神经刺激释放的。

比亚乔尼等人（1990）报道了一名 42 岁男性由于 DBH 缺乏而终身患有严重直立性低血压、上睑下垂、鼻塞和逆行射精。他的中枢和外周神经元都存在去甲肾上腺素的孤立缺乏症。

罗伯逊等人（1991）在前 6 个已发表的病例的基础上详细回顾了多巴胺β-羟化酶缺乏症。受影响的新生儿可能会出现睁眼延迟（某些情况下长达两周）以及眼睑下垂。有时，婴儿出生时就病得很重，以至于父母被告知他们存活的可能性不大。低血压、低血糖和体温过低可能发生在生命早期。运动时发生的体位性低血压限制了胸径缺陷患者在儿童时期的运动能力。与体位性高血压相关的晕厥导致了抗惊厥药物的试验。症状通常在青春期后期和成年早期恶化。其特征是运动耐量降低、眼睑下垂、鼻塞、射精时间延长或逆行。逆行射精是通过射精后尿液中存在精液来识别的。这些患者与家族性自主神经功能障碍（223900）的区别在于（1）正常流泪，（2）完整的角膜和深腱反射，（3）正常的感觉功能，（4）正常的味觉和嗅觉，以及（5）缺乏后者典型的胆碱能敏感性和皮内组胺反应。罗伯逊等人（1991）指出，在他们发表报告时，没有患者有德系犹太人血统（5）缺乏后一种情况典型的胆碱能敏感性和皮内组胺反应。罗伯逊等人（1991）指出，在他们发表报告时，没有患者有德系犹太人血统（5）缺乏后一种情况典型的胆碱能敏感性和皮内组胺反应。罗伯逊等人（1991）指出，在他们发表报告时，没有患者有德系犹太人血统。

无已知突变的直立性低血压患者

Man in't Veld 等人（1987）描述了一名患有严重直立性低血压的 21 岁女性的类似病例。眼睑下垂、骨骼肌肌张力低下和反复出现的低血糖症从儿童早期就已被发现。去甲肾上腺素能神经支配几乎完全丧失，但胆碱能功能完整。血浆、尿液和脑脊液中未检测到去甲肾上腺素和肾上腺素，但血浆中的多巴胺增加了 7 至 12 倍，尿液中增加了 4 倍，脑脊液中增加了 20 倍。儿茶酚胺代谢物的测量进一步证明，由于多巴胺β-羟基化缺陷，去甲肾上腺素和肾上腺素生物合成受损。血浆和脑脊液中检测不到多巴胺β-羟化酶。交感神经递质释放的生理和药理刺激导致血浆多巴胺而不是血浆去甲肾上腺素增加。维尔德等人中的人（1987）得出结论，该患者患有先天性多巴胺β-羟化酶缺乏症。家庭中没有其他受影响的人，父母没有血缘关系，2名兄弟姐妹健康状况良好。作为有用的对照，对另外 12 名患有直立性低血压的患者进行了研究，这些患者要么是特发性的，要么是由于其他原因（例如遗传性淀粉样变性（参见 105200）、原发性淀粉样变性、糖尿病神经病变（参见 603933）、多系统萎缩（146500）或多发性骨髓瘤淀粉样变性）导致的，发现血浆中多巴胺水平正常（1987）得出结论，该患者患有先天性多巴胺β-羟化酶缺乏症。家庭中没有其他受影响的人，父母没有血缘关系，2名兄弟姐妹健康状况良好。作为有用的对照，对另外 12 名患有直立性低血压的患者进行了研究，这些患者要么是特发性的，要么是由于其他原因（例如遗传性淀粉样变性（参见 105200）、原发性淀粉样变性、糖尿病神经病变（参见 603933）、多系统萎缩（146500）或多发性骨髓瘤淀粉样变性）导致的，发现血浆中多巴胺水平正常（1987）得出结论，该患者患有先天性多巴胺β-羟化酶缺乏症。家庭中没有其他受影响的人，父母没有血缘关系，2名兄弟姐妹健康状况良好。作为有用的对照，对另外 12 名患有直立性低血压的患者进行了研究，这些患者要么是特发性的，要么是由于其他原因（例如遗传性淀粉样变性（参见 105200）、原发性淀粉样变性、糖尿病神经病变（参见 603933）、多系统萎缩（146500）或多发性骨髓瘤淀粉样变性）导致的，发现血浆中多巴胺水平正常。

马蒂亚斯等人（1990）描述了一对长期存在体位性低血压症状的兄妹。男性的勃起不受影响，但射精时间延长或不射精。自主神经功能测试证实交感肾上腺素能衰竭，交感胆碱能正常且副交感功能完整。没有其他神经系统异常。血浆多巴胺升高，但血浆中检测不到去甲肾上腺素和肾上腺素，多巴胺β-羟化酶活性也是如此。在血管周围皮肤组织中，不存在 DBH 免疫反应性。父母的临床和生化指标均正常。

▼ 临床管理

Biaggioni 和 Robertson（1987）发现，2 名因 DBH 缺乏而导致终生直立性低血压的患者，经口服 DL-二羟苯基丝氨酸后，病情得到显着改善。两名患者一生都患有眼睑下垂和鼻塞。该治疗剂绕过了 DBH 缺陷，因为它很容易通过末端羧基脱羧转化为去甲肾上腺素。

Mathias 等人发现一对患有 DBH 缺乏症的兄妹（1990）报道，二羟基苯基丝氨酸治疗减轻了体位性低血压的症状和体征，增加了去甲肾上腺素的血浆水平，并且使兄弟的射精成为可能。

▼ 遗传

罗斯等人（1973）得出结论，血浆 DBH 水平的变化受到遗传控制；他们发现同卵双胞胎的 DBH 活性水平比异卵双胞胎具有更高的一致性。尚伯格等人（1974）发现个体血浆多巴胺β-羟化酶水平存在很大差异，有“低”组和“高”组。高血压组往往表现出较高且不稳定的血压水平。荻原等人（1975）没有发现人群中血清胸径的双峰分布。他们还没有发现任何年龄组的血浆 DBH 活性与高血压之间存在关系。然而，我们发现同胞-同胞对和平均亲子对的血清 DBH 存在高度显着的相关性。没有发现父亲和母亲对之间存在显着相关性，

温希尔博姆等人（1975）测定了 841 名 6 至 12 岁健康儿童和 227 名成人献血者的血浆 DBH 活性。大约 4% 的儿童和 3% 的成人血清 DBH 活性非常低。详细分析显示血清 DBH 活性极低的惊人家族聚集，作者得出常染色体隐性遗传的结论。未发现儿童胸径活动和血压存在相关性。

Gershon 和 Goldin（1981）得出结论，家族数据与共显性遗传一致。

▼ 测绘

戈尔丁等人（1982）在 9 号染色体上发现了 DBH 与 ABO 连锁的证据（男性和女性重组分数分别为 0.0 和 10% 时最大 lod 得分为 1.82）。埃尔斯顿等人（1979）发现 0% 重组时的对数值为 2.32，综合得分为 2.32。阿萨莫阿等人（1987）研究了一个家庭 178 名成员的 DBH 水平和多态性标记，通过 6 名患有心肌梗塞的成员确定。梗塞患者的胸径比其他人低，但这种差异在一定程度上与年龄差异有关。分离分析表明 DBH 的共显性基因在该家族中发生分离。连锁分析产生的最大 Lod 分数为 0.53（ABO 重组率为 20%）。将其添加到 Elston 等人获得的 lod 分数中（1979）和戈尔丁等人（1982），阿萨莫阿等人。

Wilson 等人的连锁分析（1987, 1988）在 DBH 和 ABO 连锁的重组分数为 0.0 时得出的对数分数为 5.88。DBH 基因在黑人家族中不存在多态性。在使用 DBH 基因 RFLP 的研究中，Perry 等人（1991）发现精氨基琥珀酸合成酶（603470）和 ABO 血型基因座没有重组，在 θ = 0.0 时 Lod 分数分别为 7.37 和 4.5，证实了 DBH 基因座对应到染色体 9q34。

▼ 分子遗传学

Robertson 等人报道了 2 例因多巴胺 β-羟化酶缺乏而导致体位性低血压的不相关患者（1986）和 Biaggioni 等人（1990），金等人（2002）鉴定了 DBH 基因突变的复合杂合性（609312.0002-609312.0004）。