LYNCH 综合征 I

遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）细分为（1）Lynch综合征I或特定部位的结肠癌，和（2）Lynch综合征II或结肠外癌，尤其是胃癌，子宫内膜癌（见608089），胆道癌和胰腺系统和泌尿道（林奇和林奇，1979年；林奇等人，1985年；梅克林和贾维恩，1991年）。当与美国外科医生学院审核系列分期进行比较时，HNPCC疾病显示出对结肠癌的早期发作，主要的近端位置，遗传的主要模式，多种原发癌的过量以及生存率的明显改善。

Lynch综合征I，也称为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），是由失配修复基因（MMR）中的杂合突变引起的。HNPCC1是指由MSH2基因突变引起的疾病（609309）。

Phenotype-Gene Relationships

林奇等（1991）估计遗传性非息肉病性大肠癌约占大肠癌的4％至6％。HNPCC的最低标准是在至少2个连续2代以上的亲戚中对大肠癌进行诊断和组织学验证。此外，至少1名患者的发病年龄应小于50岁。

Muir-Torre综合征（MRTES; 158320）是与皮脂瘤相关的II类Lynch综合征。

HNPCC的遗传异质性

HNPCC是一种遗传异质性疾病。另请参见HMLCC2（609310），由MLH1基因的突变引起（120436）；HNPCC4（614337），由PMS2基因（600259）突变引起；HNPCC5（614350），由MSH6基因（600678）突变引起；HNPCC6（614331），由TGFBR2基因（190182）突变引起；HNPCC7（614385），是由MLH3基因（604395）的突变引起的。HNPCC8（613244）是由于EPCAM基因的3个引物外显子缺失引起的MSH2表观遗传沉默（185535））和MSH2基因上游的基因间区域。

由于MSH2基因缺陷可能占HNPCC病例的60％，而MLH1基因缺陷可能占30％的作用，因此这2个基因的缺陷可能占HNPCC病例的绝大多数。

▼ 临床特征
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林奇综合症

根据丹麦HNPCC登记簿中的发现，Myrhoj等人（1997）得出的结论是，HNPCC中的结直肠癌的行为与一般的结直肠癌有所不同。诊断为原发性CRC的平均年龄为41，而所有丹麦CRC均为70岁。在68％的人中，结肠癌位于脾弯曲附近，而丹麦CRC中的这一比例为49％。HNPCC的直肠定位数目为20％，而一般经验为43％。在7％的HNPCC中，首次手术时发现多于1个大肠癌，而普通组中只有1％。转移趋势少于散发性CRC，生存率更高。

Lynch和de la Chapelle（1999）对HNPCC的临床特征，病理学，分子遗传学，监测和管理进行了广泛的综述。他们强调了确定所有解剖部位以及非癌表型柱头癌的重要性，以评估家族癌症史，以便定义相关的CRC综合症。

Parc等（2003年）分析了每种癌症的发病年龄和发病地点，这些癌症影响了348例HNPCC的MSH2或MLH1基因突变的患者。这些患者的肿瘤史非常相似。家庭中初次肿瘤的年龄没有相关性。30岁以前发展的肿瘤全部位于结肠或直肠。5％的患者在25岁之前罹患癌症。男性和女性的大肠癌风险相当，但女性的大肠癌风险延迟了5至10年。结直肠癌是该疾病的首发表现，占89％的受影响男性，但仅占66％的女性。子宫内膜癌是26％受影响女性的首发表现。基于这些发现，Parc等人（2003年）建议以下建议：应邀请年龄小于50岁的大肠癌或子宫内膜癌患者筛查MSH2和MLH1突变；对基因携带者的监测应在成年初期（即18岁）开始，并且不应因指数病例的发病年龄而延迟；且直到30岁时，监测都应针对男女的结直肠癌。

Bellacosa等（1996）回顾了HNPCC在临床和分子遗传学背景下的遗传咨询方面。

巴罗等（2008年）分析了121个经遗传学证实的林奇综合征的家庭在70岁以前发展为大肠癌的累积终生发生率。51个家庭的MLH1突变，59个家庭的MSH2突变和11个家庭的MSH6突变。第一项分析通过将突变携带者身份分配给一部分未受影响，未经测试的家庭成员来纠正确定性偏见。在第一个分析中，到70岁时，突变携带者患结直肠癌的总累积风险为50.4％（男性为54.3％，女性为46.3％）。患有MLH1，MSH2和MSH6突变的男性的风险分别为57.9％，53.6％和36.2％，而女性的风险分别为50.2％，47.7％和18.3％。到70岁为止，女性突变携带者总体上具有28.2％的子宫内膜癌发病率。在仅包括已证实的突变携带者的第二项分析中，大肠癌的总体风险增加到74.5％（男性为78.4％，女性为70.8％）。在第二项分析中，对于MLH1，MSH2和MSH6突变，到70，男性大肠癌发展的累积风险分别为75.4％，83.1％和55.6％。女性的MLH1，MSH2和MSH6突变的累积风险分别为76.9％，72.6％和31.4％。在所有突变携带者中，结直肠癌后的5年和10年累积生存率分别为56.2％和50.0％。突变或性别的5年生存率无差异。对于MLH1，MSH2和MSH6突变，分别为4％，83.1％和55.6％。女性的MLH1，MSH2和MSH6突变的累积风险分别为76.9％，72.6％和31.4％。在所有突变携带者中，结直肠癌后的5年和10年累积生存率分别为56.2％和50.0％。突变或性别的5年生存率无差异。对于MLH1，MSH2和MSH6突变，分别为4％，83.1％和55.6％。女性的MLH1，MSH2和MSH6突变的累积风险分别为76.9％，72.6％和31.4％。在所有突变携带者中，结直肠癌后的5年和10年累积生存率分别为56.2％和50.0％。突变或性别的5年生存率无差异。

林奇综合症

林奇等（1966）和Lynch和Krush（1967）提出了一种综合症的存在，他们称之为“癌症家庭综合症”，其特征是子宫内膜癌和结肠腺癌的常染色体显性遗传以及多种原发性恶性肿瘤。Lynch和Lynch（1979）指出，右结肠癌是癌症家庭综合症的特征。具有遗传起源的癌症的特征包括发病年龄早，双边或多病灶，原发癌的多样性以及家族性。林奇等（1973年） 提示在患有乳腺癌的家庭中，有些人的卵巢癌过多，另一些人则容易患肉瘤，脑瘤和白血病，而另一些人则与胃肠道癌有关。

Warthin最初对“ Family G”的描述（Warthin，1913年）表明胃癌过多。Lynch和Krush（1971）的研究发现，胃癌的发生率下降和结肠癌的发生率与G家族相似。

林奇等（1981）报道了一个家庭中癌症的高发。先证者在39岁时患上了结肠癌。八名女性亲戚，包括他的母亲，她的双胞胎姐妹和他们的女儿患有卵巢癌。在先证者的陪伴中，有8人中有6人患有不同解剖部位的癌症。卵巢癌的易感性似乎是通过男性遗传的。1名患者没有癌症，而2名患有癌症。该表型与林奇综合征一致。

Cristofaro等（1987）和Guanti等（1990年）描述了一个受广泛影响的意大利家庭，具有林奇癌症家族综合症II的特征：肿瘤发病年龄提早，结肠腺癌的发生频率增加，主要表现在近端，胃，子宫内膜和胃癌的发生率很高。多个原发性恶性肿瘤。独特的病理学发现包括慢性萎缩性胃炎和巨噬细胞过多，以及结肠粘膜隐窝萎缩。Abusamra等（1987）他描述了一个家庭，其中8癌（6结肠癌和2子宫内膜癌）发生在3代的7位成员中。在6名受影响的患者中，有5名以异常的年轻年龄被诊断出结肠癌，其偏爱近端结肠，并且在4例患者中属于粘液型。未发现息肉病。

在一项基于美国人口的回顾性研究中，Kastrinos等人（2009年）在81个MSH2突变家庭中发现了31例胰腺癌病例，与美国普通人群相比，MSH2突变携带者的危险比为10.9。作者得出结论，胰腺癌是HNPCC的组成部分。

林奇综合征患者罹患结肠外癌的风险增加，包括子宫内膜癌，卵巢癌，小肠癌，胆道癌，尿路上皮癌和膀胱癌（van der Post等人，2010年摘要）。

Haraldsdottir等（2014年）分析了患有Lynch综合征的男性中前列腺癌的发生率。作者包括1998年6月至2012年6月在俄亥俄州立大学诊断为Lynch综合征的所有男性，并获得了包括癌症病史在内的基线信息。在研究期间，在确定为Lynch综合征的188位男性中，有11位被诊断出患有前列腺癌。观察到的前列腺癌病例数与预期病例数之比导致标准化比率为4.87（95％置信区间：2.43-8.71）。在可用于测试的2个前列腺癌样本中，有1个发现失配修复表达受损和微卫星不稳定性。Haraldsdottir等（2014年） 结论是，患有Lynch综合征的男性患前列腺癌的风险增加了近5倍，但似乎没有更早发作或更具攻击性的表型。

▼ 诊断
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为了确定患有遗传性大肠癌和/或林奇综合症的家庭，已经开发了一些指南方案。最初提出了阿姆斯特丹（AMSI）标准（Vasen等，1991）来识别患有结肠直肠癌的家庭。在Lynch综合征中发现结肠外癌，特别是子宫内膜癌，促使引入修订后的阿姆斯特丹标准（AMSII）（Vasen等，1999）。贝塞斯达（Bethesda）指南包括测试肿瘤标志物微卫星不稳定性（MSI）（Rodriguez-Bigas等，1997）和修订后的贝塞斯达标准（BII）（Umar等，2004）。）指定了当时已知与该综合征有关的所有癌症。前列腺癌也已被证明是该综合征的一部分（Sjursen等人，2010年摘要）。

并非所有符合HNPCC（或Lynch综合征）临床标准的家庭在MMR基因中均具有可识别的有害突变，相反，发现不符合该标准的家庭具有MMR突变。Sjursen等（2010年）报道了在MMR基因已证实突变的129个家庭中，Lynch综合征诊断标准的敏感性分析。在MSH2，MSH6，MLH1和PMS2突变的家庭中，分别满足38％，12％，78％和25％的家庭的原始阿姆斯特丹临床标准。修订后的阿姆斯特丹标准的相应指趾为62％，48％，87％和38％。Bethesda II标准对识别MSH6或PMS2突变的敏感性较低。Sjursen等（2010年） 得出的结论是，阿姆斯特丹标准和Bethesda II标准的每个亚组不足以鉴定携带MSH6突变的亲属，这暗示MSH6突变可能比当前假设的更为普遍。

克罗斯等（2013年）在癌症研究网络的7个机构中，确定了2004年至2009年间诊断为转移性结直肠癌的1,188例患者的病历中是否可以使用Lynch综合征筛查标准和实际的Lynch综合征筛查。克罗斯等（2013年）发现不经常使用Lynch综合征筛查（1188个中的41个）。1,188例患者中有937例有家族史（79％）。937名患者中有719名（77％）有家族史记录，有足够的信息可使用基于家族史的标准评估Lynch综合征的风险。在391位有Lynch综合征相关癌症家族史的个体中，由于缺少诸如癌症发病年龄等信息，因此无法评估107位（27％）。符合贝塞斯达标准的患者中有11％符合阿姆斯特丹II标准的患者中有25％进行了林奇综合征筛查。克罗斯等（2013年）得出结论，林奇综合症筛查决策所需的信息是常规收集的，但很少使用。

▼ 发病机理
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HNPCC主要发生在近端结肠。Rijcken等（2002）研究了这种优势是否是由于腺瘤向近端发展的趋势和/或近端腺瘤的转化率是否更高。将100例HNPCC腺瘤与156例散发性腺瘤进行比较。尽管两组均表现出异型增生，但在5 mm或更大的近端HNPCC腺瘤中这种情况更为严重。小HNPCC腺瘤与散发性腺瘤没有什么区别，除了与散发性腺瘤相比，它们的近端位置更大。因此，进展为高度不典型增生在近端比远端HNPCC腺瘤更为常见，这表明近端结肠从早期腺瘤向癌症的转化速度更快。

▼ 测绘
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Peltomaki等（1992）在9个芬兰家庭中进行了连锁研究，表明HNPCC与5q21的MCC（结肠癌中突变的159350）/ APC（611731）地区没有关联；重组分数为0.00时，组合的最大lod得分= -22.57。该报告证明了不仅从活着的家庭成员的血液样本中研究DNA，而且从死者的甲醛固定的档案病理样本中研究DNA的可行性。

建立结肠癌遗传成分证据的一个问题是，此类癌症非常普遍，因此很难排除机会聚类和其他非遗传因素。此外，环境，尤其是饮食，已被证明在结肠癌中起着重要作用。家庭成员可能会共享相似的环境，从而使确定性分析复杂化。Peltomaki等（1993）和Aaltonen等（1993）通过连锁分析寻找遗传成分的证据。在2个大家庭的研究中，许多患有或不患有子宫内膜癌的结肠癌患者（608089）被发现显示与2号染色体D2S123上的一个匿名微卫星标记连锁，这意味着一个基因位于2p16-p15区域。这2个亲戚在2个不同大洲的住所使得对环境的解释不太可能。

Aaltonen等（1993）研究了另外14个较小的亲戚。Lod得分小于-2.0可以排除3个家庭之间的联系，而其余11个较小的家庭则显示出不同程度的lod阳性和阴性，表明遗传异质性。Aaltonen等（1993）还发现，在家族性或散发性FCC病例中，D2S123或其他2号染色体标记的杂合性没有损失，并且在两组肿瘤中，KRAS，P53和APC突变的发生率相似。然而，他们发现，大多数家族性癌症在短的重复DNA序列（CA）n二核苷酸重复片段中都有广泛的改变，这表明在肿瘤发展过程中序列中发生了许多复制错误。在13％的散发性癌症中，发现了相同的异常现象，这些癌症与家族性病例具有共同的生物学特性，即位于结肠的右侧，并保留了二倍体或近二倍体。Aaltonen等（1993） 提出这些发现反映了不是致癌基因也不是抑癌基因的基因在2号染色体上的存在，而是导致基因组不稳定的基因。

Green等人在D2S123附近使用一组微卫星多态性（1994）测试了7个加拿大HNPCC家庭。显然有1个家庭与COCA1基因座有联系（lod = 4.21），而有可能有第二个家庭有联系（lod = 0.92），但有3个家庭没有联系。在其余两个家庭中，数据尚无定论。在绝对联系的家庭中，患有子宫内膜或输尿管癌的个体与12个患有结肠直肠癌的家庭成员共享相同的单倍型。这支持了这些结肠外肿瘤与HNPCC综合征之间的怀疑关联。此外，在6名患有腺瘤性息肉但没有结直肠癌的人中，有5名与患病者具有相同的单倍型，而第六名进行了重组。一个患有大肠癌的个体进行了重组，将COCA1基因座端粒连接到D2S123。

▼ 分子遗传学
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Thibodeau等（1993）检查了大肠肿瘤DNA在（q），15q，17p和18q的（CA）n重复处的体细胞不稳定性。在研究的90种肿瘤中，有25种检测到肿瘤与正常DNA之间的差异。这种不稳定性表现为重复长度的实质性变化（本质上通常是异质的）或微小的变化（通常为2 bp）。微卫星不稳定性和肿瘤在近端结肠（即右结肠）中的位置与患者存活率的增加之间存在显着相关性。5q，17p和18q的不稳定性与杂合性的丧失呈反相关。

Ionov等（1993）发现12％的结直肠癌（CRC）在poly（dA / dT）序列和其他简单重复中带有体细胞缺失。他们估计来自这些肿瘤的细胞可以携带超过100,000个此类突变。他们得出结论，这些突变反映了DNA复制因子突变介导的结肠中以前未描述的癌变形式，导致复制或修复的保真度降低，即“突变突变”。

HNPCC患者中散发性结直肠肿瘤和大多数肿瘤的子集包含微卫星序列的变化，被认为表现出复制错误，并被称为“复制错误”的RER（+）。使用遗传标准，帕森斯等（1993）证明（CA）n在RER（+）肿瘤细胞中重复的突变率至少是RER（-）肿瘤细胞中100倍，并且影响染色体外以及内源基因组序列。此外，使用体外测定法，他们显示RER（+）细胞的变异性与链特异性错配修复的严重缺陷有关。微卫星异质双链体以及包含单个碱基-碱基不匹配并影响修复途径早期步骤的异质双链体均观察到了这种缺陷。因此，在人类肿瘤的子集中存在真正的突变表型。负责任的缺陷除微卫星改变外还可能引起过渡和颠覆。

Fishel等（1993）研究了人类错配修复系统在大肠杆菌中的同系物，称为MutHLS途径。该途径促进长的补丁（约2 kb）切除修复反应，该反应依赖于MutH，MutL，MutS和MutU基因的产物。遗传分析表明，酿酒酵母具有与细菌MutHLS系统相似的错配修复系统。酿酒酵母途径具有MutS同源物MSH2。在细菌和酿酒酵母中，错配修复在维持DNA的遗传稳定性中起作用。在酿酒酵母中，Msh2突变体表现出增加的二核苷酸重复序列的扩张和收缩率。Fishel等（1993）克隆并鉴定了人类MutS同源物MSH2，其对应到2p22-p21染色体。他们确定了散发性结肠肿瘤中剪接受体位点-6位置的T到C转换，以及2个HNPCC小家族的受影响成员的体质变化。Fishel等。根据Aaltonen等人（1993年）的报告，促使其研究人类同源物MSH2（1993），非息肉病结肠癌的突变对应到2p表现得像以前研究过的MutHLS型DNA修复缺陷一样。

Leach等（1993）使用染色体显微解剖从2p16获得高度多态性标记。这些和其他标记在一组体细胞杂种中排序，并用于定义一个0.8-Mb的间隔，其中包含HNPCC的基因座。针对该基因座定位候选基因，发现一个基因MSH2位于0.8-Mb区间内（MutL和MutS错配修复（MMR）基因的破坏在细菌和酵母菌中产生了微卫星不稳定性（Levinson和Gutman，1987；Strand等，1993）。）利用该基因cDNA克隆的序列，证明了它们的存在。 HNPCC亲属的种系突变的发生，这些突变大大改变了预测的基因产物并与疾病共隔离。此外，Leach等（1993）成功地鉴定了最初与染色体2建立联系的2个亲戚中的每一个的特定种系突变（609309.0001 ; 609309.0002）（Peltomaki et al。，1993）。值得注意的是，候选基因方法和位置克隆这两种基于图的克隆的主要方法都用于鉴定MSH2基因。

刘等（1996年）评估了来自74个HNPCC亲属的肿瘤的失配修复基因缺陷的基因组不稳定性特征，发现这种不稳定性存在于68个（92％）亲属中。对5个已知的人类MMR基因的整个编码区进行了评估，其中有48个物种不稳定，突变的识别率为70％：MSH2基因的突变为15（31％），MLH1基因的突变为16（33％）， PMS1基因中只有1（2％），PMS2基因中只有2（4％）和GTBP基因（MSH6）中没有。该研究被解释为表明，可以将多种技术组合用于大多数HNPCC亲属的肿瘤易感性的遗传诊断，并为对该相对常见疾病的遗传学检测奠定了基础。Plummer and Casey（1996）指出，HNPCC基因测试的挑战之一是开发一套可用于分析多个候选基因的标准协议。在满足严格的国际合作组织（ICG）对HNPCC定义的家庭中，应首先筛查受影响最年轻的家庭成员中最常见的2种MMR基因（MSH2和MLH1）的种系突变。Liu等人在不符合严格的ICG定义但似乎对HNPCC的结肠癌具有家族性倾向的个体中（1996）提出仅当在患病个体的肿瘤中鉴定出指示MMR缺乏的基因组不稳定特征的RER时才进行突变分析。他们指出，困难在于通常不可能从受影响的活着的亲戚那里获得血液样本。实际上，在Liu等人的研究中（1996年），可以从显示RER表型的68个亲戚中的48个中获得用于种系分析的血液样本。

Pensotti等（1997年）筛选了受HNPCC影响的14个意大利家庭的MSH2，MLH1和GTBP基因的种系突变。在涉及MSH2或MLH1的6个家族中观察到DNA改变。在G / T结合蛋白（GTBP；600678）中未检测到突变（GTBP编码与MSH2产物相互作用的160 kD蛋白。尽管在结肠癌细胞系中观察到GTBP基因突变，但尚未在HNPCC患者中报道种系改变。）Pensotti等人的发现等（1997）的研究表明，具有突变的亲属的平均结肠癌发病年龄为43，而没有突变的家庭的平均年龄为53岁。

Fearon（1997）回顾了已经定义并归因于各种遗传癌症基因中特定种系突变的20多种不同的遗传性癌症综合症。在一个有用的例子中，他描绘了等位基因变异（“一个基因-不同综合征”）和遗传异质性（“不同基因-一个综合征”）在遗传性癌症综合征中的作用。他使用后者的例子是HNPCC，它是由各种MMR基因突变产生的。

为了评估HNPCC分子筛查的可行性，Aaltonen等人（1998）从509名连续的芬兰大肠腺癌患者中进行的前瞻性筛查肿瘤标本的DNA复制错误，这是遗传性大肠癌的特征。这些复制错误是通过肿瘤DNA的微卫星标记分析检测到的。从患有复制错误的患者的正常组织中筛选DNA，以检测MLH1和MSH2中的种系突变。在509名患者中，有63名（12％）有复制错误。这63例患者中有10例的正常组织标本具有MLH1或MSH2的种系突变。在这10名患者中（509名患者中的2％），其中9名具有子宫内膜癌或结直肠癌的一级亲属，7名年龄在50岁以下，并且4名先前患有结直肠癌或子宫内膜癌。Aaltonen等（1998）建议对所有符合以下一项或多项标准的大肠癌患者进行复制错误测试：大肠或子宫内膜癌的家族病史，年龄小于50岁以及多发大肠或子宫内膜癌的病史。被发现有复制错误的患者应进一步分析DNA错配修复基因中的种系突变。

林奇和史密克（Lynch and Smyrk，1998）指出，有几个小组提出了较少的限制标准，包括贝塞斯达标准（Rotheguez-Bigas等，1997）和日本标准（Nakahara等，1997）。他们称赞限制标准越来越少的趋势，但他们怀疑临床医生在实际操作中是否会发现任何算法在确定要测试的患者方面特别有用。

Wijnen等（1998）评估怀疑患有遗传性非息肉性结直肠癌的家庭中MSH2和MLH1突变的患病率，并评估临床发现是否可以预测基因检测的结果。他们研究了184个亲戚。在47个（26％）中发现一个或另一个基因的突变。与这些突变相关的临床因素包括：大肠癌诊断时的年龄过早，子宫内膜癌或小肠肿瘤的发生，大肠癌或子宫内膜癌的家庭成员数量增加，多种结直肠癌的存在或两者兼有一个家庭成员的大肠癌和子宫内膜癌，且符合阿姆斯特丹关于遗传性非息肉病结直肠癌的诊断标准（连续2代或以上的至少3个家庭成员必须患有结直肠癌，其中1个是其他2个的一级亲属；癌症必须在诊断之前至少1位家庭成员的50岁以下；以及必须排除家族性腺瘤性息肉病）。多变量分析显示，大肠癌的诊断年龄较小，符合阿姆斯特丹标准以及亲属中子宫内膜癌的存在是MSH2或MLH1种系突变的孤立预测因子。Wijnen等（1998年）使用这些结果设计了一个逻辑模型，以估计MSH2和MLH1突变的可能性。

Bapat等（1999）在满足西奈山家族大肠直肠癌标准的33例病例/家庭中筛选了MSH2和MLH1基因的种系突变，其中只有14个满足更严格的阿姆斯特丹标准。在14个阿姆斯特丹标准家庭中有8个识别出突变，其余19个家族中有5个被识别，其中3个具有Muir-Torre综合征的特征（158320）。在MSH2和MLH1突变个体的18例结直肠癌中，有16种检测到高水平的微卫星不稳定性，而在未检测到突变的个体的大肠癌中，很少（21例中有1种）检测到微卫星不稳定性。具有种系突变的家庭的个体年龄较小且患有多种肿瘤。作者认为，大肠癌家庭标准需要修订，以更准确地确定那些将从MSH2和MLH1突变分析中受益的人。

在一项针对22名HNPCC患者的研究中，以及他们的肿瘤中MMR缺乏的证据，Yan等人（2000）证明了转换方法对突变分析的价值。该方法通过将人类染色体补体通过与受体细胞系融合而转化为单倍体状态，克服了染色体对的一个拷贝中的突变被另一拷贝上存在的正常序列所掩盖的问题。使用常规技术，Yan等（2000年）在22例患者中有10例无法识别MMR突变。他们使用转换技术，确定了全部22例患者的致病性改变。其中三例是由于MSH2基因的大量缺失。这些患者的二倍体细胞仅扩增了从未受影响的父母那里继承的正常序列，这说明了基于PCR的传统方法无法揭示这些缺陷。在其他3种情况下，尽管来自该等位基因的所有外显子和内含子-外显子边界的序列都是正常的，但从1个等位基因没有产生MLH1转录本。据推测，是内含子或MLH1基因启动子中的深部突变引起的。其他四个案例是由于MSH2基因的点突变。在来自二倍体细胞的类似模板中未检测到这些突变，因为来自突变等位基因的信号弱于来自正常等位基因的信号。这种不对称性对于手动和自动测序方法都是一个普遍的问题，但是由于转换而消除了，因为每个核苷酸位置只能存在一个序列。被研究的家庭之一严等（2000年）是大肠癌的家庭，家庭G，在历史悠久的报纸报道沃辛（1913年）。发现该家族的受影响成员在215和216密码子之间有24 bp的插入（609309.0013）。

子宫内膜癌是HNPCC中最常见的结肠外肿瘤，并且是某些家庭中该综合征的主要临床表现。HNPCC突变携带者中子宫内膜癌的累积发生率很高，估计在22％至43％之间。Millar等（1999年）假设患有结直肠癌和子宫内膜癌的女性可能是HNPCC家庭成员。为了验证这一假设，他们检查了40名患有双重原发癌的无关女性的2个MMR基因MSH2和MLH1的改变。在40例病例中的7例（18％）中，发现了2个MMR基因之一的突变。突变阴性先证者的结直肠和/或子宫内膜肿瘤分析发现，微卫星不稳定性在20例中有7例。在7个突变阳性先证者中有6个发现了强烈的家族史提示HNPCC。

Loukola等（1999年）报道了基于家族史数据的逻辑模型评估，用于检测具有种系突变的HNPCC患者。研究了一系列509个带有结直肠癌先证者的亲戚。63位先证者（12％）为MSI阳性，其中10位（2％）在MLH1或MSH2中具有种系突变。发现此报告的结果有误并已更正。在勘误表中，作者指出，逻辑模型能够检测出十分之六的突变（带有一级谱系）和十分之八的突变（带有广泛谱系）突变携带者。作者还研究了另外535个类似的亲属，得出的结论是，统计公式的价值有限，并且必须使用MSI筛选等工具。

克劳斯等（1999年）报道了一种生殖系突变，该突变是由于男性先证者MSH2基因中的1 bp缺失而导致移码，该先证者在25岁时发展为直肠腺瘤，并在10年后发展为浸润性右侧结肠癌。没有结肠癌的家族史，对父母的分析证实这是从头突变。克劳斯等（1999年）建议在45岁之前诊断出患有HNPCC相关肿瘤的个体中进行MSH2和MLH1基因的突变筛选，即使没有家族史也是如此。

Syngal等（2000年）根据HNPCC的几种现有临床标准，对70例疑似遗传性大肠癌的家庭（家族性腺瘤性息肉病除外）进行了分类。在70个家庭中，有28个满足阿姆斯特丹标准，有39个满足修改后的阿姆斯特丹标准，有34个满足了阿姆斯特丹II标准，并且有56个满足了7部Bethesda鉴定HNPCC患者指南中的至少1条。错配修复基因MSH2和MLH1的分析结果可用于每个家庭中患有大肠肿瘤的先证者。阿姆斯特丹标准的敏感性和特异性分别为61％和67％；修改后的Amsterdam标准和Amsterdam II标准的敏感性分别为72％和78％。总体而言，识别致病性突变家族的最敏感标准是贝塞斯达标准，敏感度为94％。但是，特异性为25％。仅使用《贝塞斯达指南》的前3个标准，其敏感性为94％，特异性为49％。Syngal等（2000年）得出结论，HNPCC的阿姆斯特丹标准既不足够敏感，也不特定于用作确定哪个家庭应接受MSH2和MLH1突变检测的唯一标准，并且经过修改的Amsterdam和Amsterdam II标准仍然错过了许多突变家庭。他们建议，简化版的《贝塞斯达指南》可能更具体，更易于在临床实践中使用。

Peltomaki（2001）回顾了HNPCC的遗传学，以及更普遍的DNA错配修复缺陷驱动的癌症发展。

坎宁安（Cunningham）等人（2001年）分析了DNA错配修复基因中的体细胞和种系突变，以阐明结直肠癌灭活的发生率和机制。他们检查了257例未经选择的接受大肠癌切除术的患者，以寻找有缺陷的DNA MMR的证据。通过检测肿瘤中是否存在MLH1，MSH2和MSH6蛋白表达以及微卫星不稳定性来评估MMR状态。在257例患者中，有51例（20％）有MMR缺陷的证据，表明MSI水平高，而MLH1（48例）或MSH2（3例）缺失。所有3名缺乏MSH2的患者以及1名缺乏MLH1的患者也表现出MSH6的缺乏。对51名MMR缺陷患者的DNA序列分析显示7种种系突变：MLH1中有4个突变（2个截短，2个错义）和MSH2中3个（全部截短）。257位患者中的225位有详细的家族史。在7名具有种系突变的患者中，只有3名具有与HNPCC一致的家族史。其余患有MMR缺陷的肿瘤患者中，有8名MLH1发生了体细胞突变。此外，在可用于研究的42例MLH1阴性病例中，有37例（88％）出现了MLH1基因启动子的超甲基化，并且在所有显示高水平MSI的肿瘤中均表现出MLH1表达缺失，但未检测到MLH1突变。结果表明，尽管大约20％的未选择的结肠直肠癌切除患者发生了DNA MMR缺陷，但是由于MMR途径突变导致的遗传性结肠直肠癌仅占一小部分患者。在257位患者中，只有5位（1。9％）似乎有明确证据表明MMR有遗传缺陷。MLH1启动子甲基化过高的表观遗传（非遗传）机制似乎是导致其余大多数以DNA MMR缺陷为特征的患者的原因。

在遗传性非息肉性大肠直肠癌中，MSH2中检测到的大部分突变都是错义型。这些可能代表有害的序列变化或无害的多态性。为了确定这种序列改变是否可以解释为是致病的，Cravo等（2002年）调查了10个具有大肠癌病史的葡萄牙家庭，其中在先证者中检测到MSH2或MLH1的错义或剪接位点突变。在大多数家庭中，没有确切的证据表明错义突变或剪接位点突变与患结直肠癌的风险增加有因果关系。作者建议应对此类突变事件进行谨慎处理。

生殖系PTEN（601728）突变会导致Cowden综合征（158350），这是一种错构瘤肿瘤综合征，其患乳腺癌，甲状腺癌和子宫内膜癌的风险增加。PTEN的体细胞遗传和表观遗传失活与散发性子宫内膜癌的发生率高达93％，而与微卫星状态无关，并且可以发生在最早的癌前期。子宫内膜癌是HNPCC患者中最常见的结肠外癌。周等（2002年）从29个MLH1或MSH2突变阳性的HNPCC家族中获得了41例子宫内膜癌，并对其进行了PTEN表达和突变分析。免疫组织化学分析显示68％（41个中的28个）HNPCC相关子宫内膜癌中PTEN表达缺失或表达较弱。对20个异常表达PTEN的肿瘤进行的突变分析显示，有17个（85％）具有18个体细胞PTEN移码突变。十个突变（56％）涉及外显子7或8的6（A）道。作者认为PTEN可能在HNPCC和偶发性子宫内膜癌发生中起重要的致病作用。他们进一步得出结论，PTEN体细胞突变，特别是移码，是HNPCC相关子宫内膜癌中严重MMR缺乏的结果。

Wagner等（2003年）分析了59个临床明确定义的HNPCC美国家庭的MSH2，MLH1和MSH6突变。为了最大化突变检测，使用了几种不同的技术。在49个阿姆斯特丹准则阳性家庭中的45个（92％）和10个阿姆斯特丹准则阴性家庭中的7个（70％）中，在3个分析的主要MMR基因之一中检测到突变。MHS2或MLH1中有49个突变，MSH6中只有3个突变。相当大比例的突变（27％）是基因组重排（MSH2中为12，MLH1中为2）。值得注意的是，包含MSH2外显子1-6的16 kb缺失（609309.0018）在7个看似无关的家庭中（第一个队列的12％）被检测到，在第二个队列的2个无关的家庭中被发现，随后被证明是创始人突变。大约10％的美国家庭中存在包含MSH2基因外显子1-6的16-kb缺失。家谱，分子和单倍型研究表明，这种缺失代表了可以追溯到19世纪的突变。林奇等（2004年）据报道，迄今为止，已经发现9个先证者中的566个家庭成员中有61个携带16kb的缺失。从谱系上看，三个家庭来自1700年代初期定居在宾夕法尼亚州的德国移民家庭。整个美国都有大家庭分支运动的记录。在HNPCC的407个欧洲和澳大利亚家庭中未发现16kb的缺失。

沃森等（2003年）研究了通过分子检测在47个HNPCC家庭和75个遗传性乳腺癌的家庭中携带者风险状况分布的变化。从不确定性到确定性（即从承运人或非承运人）的承运人风险状态变化占测试导致的风险变化的89％。这些风险变化会影响预防癌症的建议，通常会减轻其负担。沃森等（2003年）发现有60％的携带者风险状况发生变化的人自己并未接受测试；他们的风险状况因亲戚的检测结果而改变。他们指出，当时的做法并不能确保未经测试的家庭成员了解其亲属的突变测试所导致的携带者风险状况的变化。

Wang等（2002年）描述了一种改进的多重PCR检测方法，可有效检测HNPCC中MSH2或MLH1基因的大量缺失。

泰勒等（2003）证明了MSH2或MLH1的基因组删除是HNPCC的常见原因，并且这些删除可以有效地证明由多重连接依赖性探针放大（MLPA）分析。

Hampel等（2005）对大肠癌患者中引起HNPCC突变的频率进行了评估，他们将其称为Lynch综合征，并研究了分子筛查策略以鉴定该综合征患者。在这项研究的1,066位患者中，有208位（19.5％）患有微卫星不稳定性，其中23位患者存在导致HNPCC的突变（2.2％）。在5中，该突变位于MLH1基因（120436）中，在MSH2中的13（609309）中，在MSH6中的3（600678）中，在PMS2中的1（600259）中。Hampel等（2005年）结论是，对大肠腺癌患者进行HNPCC常规分子筛查可确定患者及其家属的突变，否则这些突变将无法被检测到。这些数据表明，通过MMR蛋白的免疫组织化学分析进行筛选的有效性与更复杂的微卫星不稳定性基因分型策略的有效性相似。

van der Klift等人在439个HNPCC家族队列中对Southern MMR主要基因组的基因组重排进行了系统搜索（2005年）确定了48个基因组重排，这些基因重排导致68个无关亲戚的大肠癌遗传易感性。MSH2参与了48个重排中的29个，MLH1参与了13个，MHS6参与了2个，PMS2参与了4个。尽管也有1个先前描述的大倒位，内含子插入和更复杂的重排，但绝大多数是缺失。大多数缺失断点都位于重复序列内，主要是Alu重复序列，与MSH2和MLH1基因之间缺失的差异分布相一致：MSH2中Alu重复序列的数量和密度越高，对应于该疾病的基因组重排发生率越高与其他MMR基因相比的基因座。例如，长散布的核元素（LINE）重复，在MLH1中相对丰富，似乎没有导致缺失的发生，可能是由于它们的进化年龄较大，并且与短散布的核元件（SINE）重复序列（包括Alu重复序列）相比，各个重复序列单元之间存在差异。对MMR基因两侧的内含子和基因组区域进行Southern印迹分析，可以检测到6种新颖的基因组重排，从而使致病基因的编码区保持完整。这些重排包括MSH2（3例）和MSH6（1例）编码区上游的4个缺失，PMS2内含子7的2-kb插入和MLH1内含子13的小（459-bp）缺失。对MMR基因两侧的内含子和基因组区域进行Southern印迹分析，可以检测到6种新颖的基因组重排，从而使致病基因的编码区保持完整。这些重排包括MSH2（3例）和MSH6（1例）编码区上游的4个缺失，PMS2内含子7的2-kb插入和MLH1内含子13的小（459-bp）缺失。对MMR基因两侧的内含子和基因组区域进行Southern印迹分析，可以检测到6种新颖的基因组重排，从而使致病基因的编码区保持完整。这些重排包括MSH2（3例）和MSH6（1例）编码区上游的4个缺失，PMS2内含子7的2-kb插入和MLH1内含子13的小（459-bp）缺失。

Rustgi（2007）回顾了包括APC在内的遗传性结肠癌的遗传学。

Stella等（2007年）分析了意大利HNPCC家族的4个先证者中的MSH2基因，并确定了全部4个中的缺失。2具有32kb的缺失，包括外显子1-6（609309.0023）。MSH2外显子1-6缺失的2个家族的单倍型分析表明，它可能是创始人突变。对4个亲戚中23个受影响的亲子对的分析表明，预期后代的诊断中位年龄为12岁（p = 0.0001）。作者指出，在V + Va家族的19个患病成员中，有10个报告了皮肤癌，包括4个角膜棘皮瘤，C家族的1名患者患有鳞状细胞棘皮瘤。V族和Va族，以前由Barana等人描述过（2004）（参见Muir-Torre综合征，158320）和van der Klift等（2005年）（It1家族）分别是Stella等人描述的同一意大利大家族的分支（2007）。

唐等（2009）确定了93个台湾HNPCC家庭中61个（66％）的MLH1或MSH2基因的致病性突变或缺失。42个家族具有MLH1突变，包括13个具有R265C突变（120436.0030）和5个具有3 bp缺失的突变（1846delAAG; 120436.0018）。MLH1突变中有13个是新突变；此外，还发现了6个大的MLH1缺失。

Velho等（2010）对MLK3（MAP3K11; 600050 ）筛选了174种原发性胃肠道癌（48种遗传性和126种散发性形式）和7种结直肠癌细胞系）突变。MLK3突变与原发性肿瘤中的微卫星不稳定性（MSI）表型显着相关（p = 0.0005），发生在21％的MSI癌中。鉴定出的大多数MLK3体细胞突变为错义型（62.5％），其中80％以上影响进化保守的残基。预测性3D模型表明MLK3错义突变聚集在激酶结构域中，但可能影响支架特性而不是激酶活性。MLK3错义突变在体外显示出转化能力，而表达该突变基因的细胞在皮下注射入裸鼠后能够发展出局部侵袭性肿瘤。在原发性肿瘤中，MLK3突变发生在KRAS（190070）和/或BRAF（164757）中）野生型癌，尽管不是相互排斥的遗传事件。

改变癌症风险

Bellido等（2013年）评估了TERT（187270）单核苷酸多态性（SNP）rs2075786作为Lynch综合征的癌症风险修饰因子的作用，分别研究了来自西班牙和荷兰的255和675个MMR基因突变携带者。对西班牙样品的研究表明，较小的等位基因（A）会在幼年时增加患癌的风险。荷兰样本的分析证实了A等位基因，特别是在纯合子中，与45岁以下突变携带者罹患癌症的风险增加相关（纯合子AA的相对风险= 2.90； 95％CI，1.02-8.26）。SNP rs2075786与结直肠癌无关（CRC; 114500）在普通人群或非林奇CRC家庭中的风险。计算机研究表明，SNP会破坏类视色素受体RXRA（180245）的转录结合位点，可能导致端粒酶早期活化，从而加速致癌作用。值得注意的是，AA基因型的受癌症影响的Lynch综合征患者的端粒比GG患者短。Bellido等（2013年）得出的结论是，带有TERT rs2075786 AA等位基因的MMR基因突变携带者在早年发展为Lynch综合征相关肿瘤的高风险。早期癌症预防措施和更严格的癌症监视可能有助于预防或检测这些突变携带者中的癌症。

待确认的协会

有关遗传性非息肉性结直肠癌与RPS20基因变异之间可能关联的讨论，请参见603682.0001。

▼ 基因型/表型的相关性
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穆勒等（2006年）报道了两个兄弟，他们来自近亲的巴基斯坦父母，由于MSH2基因的纯合剪接位点突变（609309.0020）而导致早发性HNPCC 。每个未受影响的亲本对于突变都是杂合的。发现这两个男孩分别在11岁和12岁时患有许多胃肠道息肉和癌，并且有多个咖啡厅点餐点。既没有其他血液恶性肿瘤或脑瘤。穆勒等（2006）评论了这些患者的早期发病。具有杂合突变的患者平均发病年龄为45岁。

Lindor等（2005年）分析了满足严格的阿姆斯特丹I标准的HNPCC家庭的癌症发病率，包括90个有DNA错配修复缺陷的家庭和71个没有DNA错配修复缺陷的家庭。没有明显MMR缺乏症的家庭有明显的癌症发病率模式，大肠癌的发病率仅适度增加（标准化的发病率是2.3，而MMR缺乏症的家庭是6.1），其他恶性肿瘤的风险没有增加。Lindor等（2005年）得出结论，不应将这些家庭描述为或建议患有HNPCC-Lynch综合征，并建议将这种类型的大肠癌家族聚集称为“ X型家族性大肠癌”。

费尔顿等（2007）回顾了30个受影响家庭的表型，这些家庭以前被报道在MMR基因中具有双等位基因突变，发现等位基因无效的个体通常在生命的前十年发展为血液学或脑部恶性肿瘤（276300）。或不完全缺乏会在生命的第二到第四十年发展出血液，脑或胃肠道癌症。

HNPCC类型1与其他类型的HNPCC

根据阿姆斯特丹标准对HNPCC进行诊断的家庭中，大约35％的家庭似乎在DNA不匹配修复基因中没有突变。斯科特等（2001年）展示了来自HNPCC众多家庭的数据。他们发现，携带MSH2种系变化的家庭与携带MLH1突变的家庭之间存在细微的差异。此外，家庭的突变阳性组（MSH2和MLH1合并）与家庭的突变阴性组之间存在差异。在这项研究中确定的主要发现主要集中在突变阳性家族和突变阴性家族之间观察到的结肠外疾病概况。乳腺癌在MSH2突变阳性组中并未明显过高，但在MLH1突变阳性组和突变阴性组中过高。前列腺癌在突变阳性组中没有过分代表，但在突变阴性组中过分代表。

Van der Post等（2010年）使用基于问卷的调查来确定95个HNPCC家庭的泌尿生殖系统癌症风险，包括26个MLH1突变，43个MSH2突变和26个MSH6突变。在19个家庭的21例患者（占90％的男性）中诊断出膀胱癌：15例MSH2突变，4例MSH6突变和2例MLH1突变。与荷兰普通人群相比，所有突变携带者和一级亲属的相对风险男性为4.2，女性为2.2。男性MSH2突变携带者及其男性一级亲属的风险最高，到70岁时，膀胱癌的累积风险为12.3％，上尿路癌的累积风险为5.9％。Van der Post等（2010年） 结论是，林奇综合征患者，尤其是那些携带MSH2突变的患者，患尿路癌的风险增加，可能需要进行监视。

▼ 人口遗传学
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使用基于人群的策略，Dunlop等人（1997）计算了与种系MMR基因突变相关的终生癌症风险，无论其家族史如何。他们确定了67种基因携带者，其所有癌症中70岁的风险男性为91％，女性为69％。男性发生结直肠癌的风险明显高于女性（74％vs 30％，p = 0.006）。女性患子宫癌的风险（42％）超过了结直肠癌的风险，强调需要进行子宫筛查。他们的发现为缺陷DNA MMR的生物学效应提供了进一步的见解。Dunlop等（1997）展示了一种系统的方法来识别可能不属于经典HNPCC家庭的高癌症风险个体。从这些分析得出的风险估计值为指导遗传咨询和量身定制的临床监测提供了合理的基础。

Katballe等（2002年）展示了一项基于丹麦前瞻性人群研究的1,328例连续大肠癌患者的数据。家族史符合阿姆斯特丹I或II级标准，来自16个家庭的18名患者（同意参加的1200名个体中的1.5％）。来自26个家庭的另外27名患者（2.3％）有家族病史提示HNPCC，但未达到阿姆斯特丹标准。在这45个人中，有4人死亡。从剩余的41个个体中获得血液样品，并对其进行MLH1和MSH2的突变分析。在10名患者中发现了致病突变（占研究人群的0.8％）；其中有8个达到了阿姆斯特丹标准。在45例疑似HNPCC病例中，有39例在肿瘤组织中研究了微卫星不稳定性。24例被分类为MS稳定，2例MSI低，13例MSI高。6例 由于组织质量差，无法进行分析。在15个MSI-L / MSI-H样本中的10个样本中检测到MLH1或MSH2突变（疑似HNPCC患者的阳性预测值为66.7％）。另外，在符合阿姆斯特丹标准的患者的18种肿瘤中，有11种（61％）被分类为MSI低或MSI高。总体而言，如果诊断仅限于满足阿姆斯特丹标准I或II并结合MSI-H或MSI-L和/或MLH1或MSH2突变检测的家庭，则在原始队列的1.1％中发现HNPCC。11（61％）被分类为MSI低或MSI高。总体而言，如果诊断仅限于满足阿姆斯特丹标准I或II并结合MSI-H或MSI-L和/或MLH1或MSH2突变检测的家庭，则在原始队列的1.1％中发现HNPCC。11（61％）被分类为MSI低或MSI高。总体而言，如果诊断仅限于满足阿姆斯特丹标准I或II并结合MSI-H或MSI-L和/或MLH1或MSH2突变检测的家庭，则在原始队列的1.1％中发现HNPCC。

在基于人群的调查中，Tang等人（2009年）在93个台湾HNPCC家庭中的61个（66％）中发现了MLH1或MSH2基因的致病性突变或缺失。18个家族具有MSH2突变，包括4个新的点突变和7个大缺失，其中1个家族具有MSH2和MLH1突变。

Grindedal等（2010）对144位因MMR突变导致的卵巢癌女性进行了回顾性生存研究。MLH1中有51位（35.4％）发生了突变，MSH2中有78位（54.2％）在发生了突变，MSH6中有15位（10.4％）在发生了突变。平均发病年龄为44.7，而患有卵巢癌的BRCA1（113705）突变携带者为51.2，患有卵巢癌的BRCA2（600185）突变携带者为57.5 岁（Risch等，2001））。大多数（81.5％）具有MMR突变的女性被诊断为1或2期。144名与MMR相关的卵巢癌女性中有29名（20.1％）因卵巢癌而死亡。因卵巢癌而死亡的5年，10年，20年和30年生存率分别为82.7％，80.6％，78.0％和71.5％。大约50％的妇女在HNPCC / Lynch综合征的肿瘤谱中患了另一种癌症。因HNPCC / Lynch综合征相关的癌症而死亡的5年，10年，20年和30年生存率分别为79.2％，75.7％，68.4％和47.3％。总体而言，MMR突变导致的卵巢癌女性的生存率要好于BRCA1 / 2突变导致的卵巢癌女性的生存率，在10年时不到40％。Grindedal等（2010）提出MMR和BRCA1 / 2基因的突变可能导致生物学上不同类型的肿瘤。

在对224个携带MSH2突变的家庭进行的基于注册表和人口的调查中，Dowty等人（2013年）估计，到70岁时，男性携带者的结直肠癌累积风险为47％（36-60％），女性携带者为37％（27-50％）。子宫内膜癌的风险为30％（18-45％）。个体风险异质性很大，可能是由于其他遗传变异或环境因素造成的。与MLH1突变家族相比，MSH2突变家族的肠外癌症几率几乎是原来的两倍。

▼ 临床管理
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非甾体类抗炎药（NSAIDs）具有预防癌症的作用，这在很大程度上归因于其抗增殖和凋亡诱导活性。Ruschoff等（1998）证明，在缺乏阿斯匹林或舒林酸（或克力诺利，与吲哚美辛化学相关，商品名称Indocin）。该作用是可逆的，时间和浓度依赖性的，并且显然与增殖速率和环氧合酶功能无关。相反，缺乏PMS2（600259）的子宫内膜癌细胞系的MSI表型不受阿司匹林/舒林酸的影响。Ruschoff等（1998）结果表明，易感MMR缺陷细胞中的MSI降低仅限于非凋亡细胞，而凋亡细胞则保持不稳定并从不断增长的种群中消除。这些结果表明，阿司匹林/舒林酸诱导了MMR缺陷细胞亚群中微卫星稳定性的遗传选择，并可能为遗传性非息肉性结直肠癌家族提供有效的预防性治疗，其中MSH2和MLH1基因的改变与大多数癌症病例相关易感性。

Lynch和Lynch（2005）指出了HNPCC中家庭测试和监视的重要性。由于该疾病大肠癌的发病年龄较早（大约45岁），并且癌症倾向于近端结肠，因此结肠镜检查在25岁时开始。由于加速了癌变，建议每年复查一次。Lynch和Lynch（2005）讨论了追求基于家庭的癌症预防计划的经济和社会心理障碍。

Schmeler等（2006年）提供的证据表明，双侧输卵管卵巢切除术预防性子宫切除术是预防Lynch综合征女性子宫内膜癌和卵巢癌的有效策略。他们从3个机构的癌症登记处中鉴定了380名记录有MLH1，MSH2或MSH6种系突变的妇女。这项研究基于315名妇女的随访资料。

林奇等（2006年）审查了Lynch综合征的表型和遗传异质性及其诊断和管理意义。

Vasen等（2007年）总结了由欧洲遗传性胃肠道肿瘤专家小组制定的有关Lynch综合征（遗传性非息肉癌）患者的识别，监测和管理指南。

在一项涉及693名林奇综合征患者的随机试验中，他们接受了阿司匹林和/或抗性淀粉或安慰剂的治疗，平均随访29个月（2008）发现使用阿司匹林或抗性淀粉或两者同时使用长达4年对Lynch综合征携带者的结直肠腺瘤或癌的发生率没有影响。

Van der Post等（2010年）得出结论，患有Lynch综合征的患者，特别是那些患有MSH2突变的患者，尿道癌（包括膀胱癌）的风险增加，可能需要进行监测。

Dorard等（2011）确定了HSP110的突变体（参见610703它们被称为HSP110-δ-E9，在大肠癌中表现出微卫星不稳定性（MSI CRC），由异常剪接的mRNA产生且缺乏HSP110底物结合域。该突变体在几乎所有测试的MSI CRC细胞系和原发性肿瘤中均以可变水平表达。HSP110-δ-E9损害了HSP110的正常细胞定位及其与其他热休克蛋白的相互作用，因此以显性负性方式废除了HSP110的分子伴侣活性和抗凋亡功能。HSP110-δ-E9的过度表达导致细胞对抗癌药（例如奥沙利铂和5-氟尿嘧啶）敏感，这在大肠癌患者的辅助治疗中通常被处方。Dorard等（2011年）得出结论，HSP110可能因此成为结直肠癌预后和治疗反应的主要决定因素。

Le等（2017）评估了PD1（600244）阻断剂对12种不同肿瘤类型的晚期失配修复缺陷型癌症患者的疗效。在53％的患者中观察到了客观的放射学反应，在21％的患者中实现了完全的反应。反应持久，中位无进展生存期和总生存期仍未达到。在反应患者中的功能分析表明，与肿瘤中发现的突变新肽有反应性的新抗原特异性T细胞克隆在体内迅速扩增。Le等（2017）得出的结论是，他们的数据支持以下假说：错配修复缺陷型癌症中大量的突变新抗原使它们对免疫检查点阻滞敏感，而与癌症的起源组织无关。

Mandal等（2019）提供的实验和临床证据表明，微卫星不稳定性的程度和由此产生的突变负荷在一定程度上是错配修复缺陷型人和小鼠肿瘤对PD1阻断免疫疗法的可变反应的基础。反应程度特别与插入-缺失突变负荷的累积有关。Mandal等（2019）得出的结论是，他们的研究为微卫星不稳定性强度和突变负荷的全基因组表征提供了理论基础，以更好地剖析错配修复缺陷型人类癌症对抗PD1免疫疗法的反应。

▼ 命名法
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由于MSH2基因突变引起的HNPCC形式在这里称为HNPCC1；由于MLH1基因的突变而被称为HNPCC2（609310）；由于PMS2基因的突变而被称为HNPCC4（614337）；由于MSH6基因突变而导致的称为HNPCC5（614350）; 由于TGFBR2基因的突变而被称为HNPCC6（614331）；并且由于MLH3基因突变而导致的突变称为HNPCC7（614385）。

HNPCC的一种形式称为HNPCC3是基于PMS1基因的种系突变的单个报道（600258）。但是，后来发现该报告所依据的先证者的MSH2基因缺失（609309）。受影响的侄子携带了MSH2突变，但没有携带PMS1突变。