皮尔森骨髓胰腺综合征

铁粒幼细胞贫血伴骨髓细胞空泡化和胰腺外分泌功能障碍
Pearson 骨髓-胰腺综合征是一种涉及多个 mtDNA 基因的连续基因缺失/重复综合征。

皮尔逊等人（1979）描述了一种“新”的难治性铁粒幼细胞贫血综合征，伴有骨髓前体细胞空泡化和外分泌胰腺功能障碍。严重的、依赖输血的大细胞性贫血始于婴儿期。观察了四名无关的患者。父母和所有同胞的血液学均正常。两性都受到影响。没有对父母的血亲关系发表任何评论。一名儿童有临床上明显的吸收不良。尸检时，这名儿童和另一名儿童患有广泛的胰腺纤维化。另外 2 名儿童的检查结果表明胰腺外分泌功能障碍。两个孩子出现脾萎缩。两名患者分别在 26 个月和 29 个月大时死亡。另外两人在 36 个月和 42 个月时仍存活，并且血液学有所改善。这种疾病在某些方面与 Shwachman 综合征（260400）相似，主要有白细胞减少症。在皮尔逊综合征中，骨髓具有正常的细胞结构，并且空泡化是独特的。什瓦赫曼综合征中的胰腺出现脂肪替代，皮尔逊综合征中的胰腺出现纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。在皮尔逊综合征中，骨髓具有正常的细胞结构，并且空泡化是独特的。什瓦赫曼综合征中的胰腺出现脂肪替代，皮尔逊综合征中的胰腺出现纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。在皮尔逊综合征中，骨髓具有正常的细胞结构，并且空泡化是独特的。什瓦赫曼综合征中的胰腺出现脂肪替代，皮尔逊综合征中的胰腺出现纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。并且空泡化是独特的。什瓦赫曼综合征中的胰腺出现脂肪替代，皮尔逊综合征中的胰腺出现纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。并且空泡化是独特的。什瓦赫曼综合征中的胰腺出现脂肪替代，皮尔逊综合征中的胰腺出现纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。皮尔逊综合征中的纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。皮尔逊综合征中的纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。法瓦雷托等人（1989）描述了 3 名患者，其中 2 名患者在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。其中 2 人在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。其中 2 人在患病过程中患上了胰岛素依赖型糖尿病。法瓦雷托等人（1989）描述了与Shwachman综合征的区别，其中还发生骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭。这些疾病的骨髓形态有所不同。然而，强调了皮尔逊综合征临床模式的多态性。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。斯托达德等人（1981）报道了一个病例，其中生命早期异常出现严重的全血细胞减少症，尸检时发现甲状腺纤维化。

吉布森等人（1992）在 4 名皮尔逊综合征患者中检测到 3-甲基戊二酸尿症，并表明这一发现可能是皮尔逊综合征的有用标记，并且比该疾病中发现的其他有机酸更具特异性。

罗蒂格等人（1989）发现皮尔逊综合征患者线粒体基因组缺失。证实了两种线粒体DNA，其中一种被部分删除。特异性探针显示，缺失跨越了编码 4 个 NADH 脱氢酶亚基、1 个细胞色素氧化酶亚基和 1 个 ATP 酶亚基的基因。删除范围为 4,977 bp。删除序列边界处短重复的存在可能不是偶然的；这些同向重复序列可能促进人类 mtDNA 的分子内重组、缺失或重复。罗蒂格等人（1989）因持续性代谢性酸中毒和婴儿早期的高血乳酸而被促使对 2 名患者的线粒体 DNA 进行研究。

罗蒂格等人（1990）报道了 5 名皮尔逊骨髓胰腺综合征患者，他们出现永久性代谢性酸中毒，血浆中酮体或乳酸/丙酮酸摩尔比升高。极谱研究表明，完整淋巴细胞的耗氧量有缺陷，碎片淋巴细胞中 NADH 的氧化大大减少。琥珀酸和细胞色素c的氧化发生不同程度的改变。所有测试的组织中都存在正常和缺失线粒体基因组的混合群体，但删除的线粒体DNA分子的比例不同。在 1 名患者中，发现了缺失重复。在另外 4 名患者中，发现了缺失。在 1 名缺失患者中，ND4 和 ND5 被删除。在另外 3 个中，观察到从 A6 延伸到 ND5 的更广泛的缺失。

McShane 等人在一名具有 Pearson 综合征特征且后来出现 Kearns-Sayre 综合征特征的患者（530000）中（1991）显示了 4.9 kb 缺失的 mtDNA 异质性。拉尔森等人（1990）描述了一位 mtDNA 缺失异质性患者，他从 Pearson 综合征中所见的婴儿铁粒幼细胞贫血中自发恢复，但随后出现了 Kearns-Sayre 综合征的特征。

在一项针对 9 名无关儿童的研究中，包括 Pearson 等人最初报告的患者（1979），罗蒂格等人（1991）在 mtDNA 缺失的边界发现了 5 种不同类型的同向重复序列，并为缺失中 3 素重复序列的保守性提供了证据。罗蒂格等人（1990）证实了最初由 Pearson 等人报道的患者的淋巴母细胞系中存在 mtDNA 缺失（1979）。

马詹德等人（1991）证明了患有 Pearson 综合征变体的婴儿的 mtDNA 缺失。

巴尔洛彻等人（1992）描述了一名患有皮尔逊综合征的 8 岁男孩，他在婴儿早期表现出典型的血液学症状。在他的后期病程中，脑脊液蛋白增加、眼睑下垂和色素性视网膜炎表明他患有卡恩斯-塞尔综合征，这是另一种线粒体DNA缺失性疾病。白细胞 mtDNA 分析揭示了 5.5 kb mtDNA 缺失，与至少 5 名其他 Pearson 综合征患者中发现的相似（Rotig 等，1990）。

Superti-Furga 等人（1993）报道了一名患有皮尔逊综合征的患者，该患者患有多器官受累、致命病程，并且线粒体DNA数量增加、部分缺失和重复。除了出生体重小、先天性发育不良性贫血、骨髓前体细胞空泡化和发育迟缓外，患者随后还出现胰岛素依赖型糖尿病、肾范可尼综合征、乳酸性酸中毒和复杂有机酸尿症。临床病程呈进展性，并于 19 个月时死亡。在多种组织中鉴定出高比例的线粒体 DNA 分子，其中核苷酸 9238 至 15575 被删除；大约一半的缩短的线粒体DNA分子连接形成环状二聚体。经验表明，皮尔逊综合征是一种不限于骨髓和胰腺的疾病，而是一种多器官疾病。异常线粒体DNA分子的组织分布和相对比例显然决定了表型和临床病程。

卡萨德蒙特等人（1994）描述了两兄弟的临床表现类似于皮尔逊综合征，其特征是铁粒幼细胞贫血、轻度胰腺功能不全和进行性肌无力。相关的永久性基础乳酸血症的存在引起了线粒体疾病的怀疑。两名同胞的肌肉活检显示红色纤维参差不齐，呼吸链复合物 I、III 和 IV 的活性降低。mtDNA 研究揭示了骨骼肌和白细胞中的多个缺失（程度较轻）。类似但不完全相同的缺失也存在于其母亲的白细胞和肌肉中。删除的两侧是短的直接重复。卡萨德蒙特等人（1994）得出结论，这种疾病可能是常染色体显性遗传。他们评论说，已经观察到从主要的造血系统疾病（皮尔逊综合征）到明显的肌肉功能障碍（线粒体肌病）的表型转变，并最终进化为卡恩斯-塞尔综合征的全貌，这取决于删除的线粒体DNA的分布。常染色体显性线粒体 DNA 断裂综合征（157640）的存在似乎已确定。

库西芬等人（1998）描述了一名患有皮尔逊综合征的 6 岁男孩的双侧小带白内障。3岁时，男孩因双侧小带白内障继发斜视。

克劳奇等人（2002）描述了一名 5 岁女孩，除了皮尔逊综合征的典型特征外，还出现了心功能恶化，主要影响左心室。迄今为止，心脏受累尚未被视为皮尔逊综合征的主要特征。血细胞中线粒体 DNA 的多质重排（包括缺失和重复的组合）的发现证实了这一诊断。

尚斯克等人（2002）指出，mtDNA 的单一缺失与 3 种主要临床病症相关：Kearns-Sayre 综合征（530000）、Pearson 综合征和进行性外眼肌麻痹（157640）。通常，单个 mtDNA 缺失是发生在一个家庭的孤立成员中的零星事件。尚斯克等人（2002）描述了一位女性的病例，她出现进行性外眼肌麻痹、上睑下垂以及咽部、面部、颈部和四肢肌肉无力。她有 2 个未受影响的孩子，但她的另一个孩子，一个婴儿，患有铁粒幼细胞贫血，被诊断患有皮尔逊综合征，并在一岁时死亡。对母亲的肌肉活检样本进行形态学分析，结果显示细胞色素 c 氧化酶阴性的参差不齐的红色纤维，这是 mtDNA 缺失患者的典型模式。使用多种限制性内切酶并用多个 mtDNA 片段探测的 Southern 印迹分析表明，母亲和她的婴儿的 mtDNA 中都存在相同的 5,355 bp 单缺失，且没有侧翼直接重复序列。该缺失是两名患者中发现的唯一异常线粒体DNA，并且没有证据表明存在重复。因此，尽管 mtDNA 中大多数单一的大规模缺失是零星的，但在极少数情况下，单一缺失可以通过种系遗传。

雅各布斯等人（2004）报道了一名患者的 3.4 kb 线粒体 DNA 缺失，范围为核苷酸 6097 至 9541，并伴有缺失二聚体。不同组织（血液、肌肉和肝脏）中的突变百分比在 64% 到 95% 之间变化。经过约一年的缓解期后，患者因严重乳酸酸中毒于3岁时突然死亡。另一位先前报道过的 8 kb 缺失且表型较温和的患者被发现存在线粒体重复，并于 10 岁时死亡。雅各布斯等人（2004）表明，与二聚化相比，重复可能会导致更长的预期寿命和不太严重的 Kearns-Sayre 样症状表型。