前段发育不全 3； ASGD3

虹膜虹膜发育不良，1 型；IRID1
虹膜发育异常，常染色体显性遗传；IGDA
青光眼虹膜发育不全
青光眼虹膜虹膜发育不良，家族性

▼ 描述

眼前段发育不良（ASGD 或 ASMD）是一组影响眼前段的异质性发育障碍，包括角膜、虹膜、晶状体、小梁网和施莱姆管。ASGD 的临床特征包括虹膜发育不全、角膜直径增大或减小、角膜血管化和混浊、后胚胎毒素、角膜异位、多瞳症、虹膜角膜角度异常、晶状体异位以及虹膜和角膜后表面之间的前粘连（Cheong 等人，2016 年总结）。

眼前节发育不全有时分为亚型，包括无虹膜（参见 106210）、Axenfeld 和 Rieger 异常、虹膜发育不全、Peters 异常和后胚胎毒素（Gould 和 John，2002）。

据报道，一些 ASGD3 患者具有以下亚型：虹膜发育不全、Peters 异常、Axenfeld 异常和 Rieger 异常。

虹膜发育不全的特征是虹膜发育不全、房角发育不全和青少年青光眼，是参与眼前节形成的神经嵴细胞异常迁移或终末诱导的结果（Mears 等人总结，1996）。

Peters 异常包括中央角膜白血病、后角膜基质和后弹力层缺失以及后角膜中央部分不同程度的虹膜和晶状体附着（Peters，1906）。

在阿克森菲尔德异常中，虹膜组织束附着在 Schwalbe 线上；在Rieger异常中，除了虹膜组织附着于Schwalbe线之外，临床上还存在明显的虹膜基质萎缩，伴有孔或假孔形成以及视网膜异位（Smith和Traboulsi总结，2012）。

▼ 临床特征

Berg（1932）和 Jerndal（1970）报告了在一个瑞典家庭的 11 代人中观察到的虹膜眼发育异常（IGDA），在眼科医生检查的 55 人中，发现有 25 人受到影响。所有受影响的成员都表现出虹膜和虹膜角膜角发育不全，并且每个患有发育不全的亲属在8岁时都患上了青光眼。新生儿期眼压升高2例。房角发育不良与婴儿先天性青光眼具有相同的外观，然而，鉴于其隐性遗传，这显然是一种独特的疾病（见 231300）。Berg（1932）假设虹膜角膜角发育不良，后来被 Jerndal（1972）证实，Jerndal 重新审视了 Berg 的原始血统。

Hambresin 和 Schepens（1946）报道了来自 6 代家庭的 19 名受影响个体，其中只有青光眼成员的虹膜呈深巧克力棕色，虹膜血管突出，表面斑纹缺失。

Weatherill 和 Hart（1969）检查了一个 5 代英国家庭的 67 名成员，孤立出常染色体显性眼前节异常。在 30 名受影响的人中，24 人患有青光眼；没有人患有无房角异常的青光眼。受影响的个体表现出双侧虹膜基质严重萎缩，色素层和瞳孔括约肌清晰可见；色素上皮无缺损，瞳孔呈圆形且活跃。“棕色”虹膜的颜色似乎是黑苦巧克力的颜色，“蓝色”虹膜的颜色是非常深的石板灰色。观察到的眼角缺陷在个体双眼中相似，有两种类型：一种是眼角严重异常，充满黄色组织，上面覆盖着细血管，除了检测到 Schwalbe 线之外，没有检测到法线角度结构；另一种是虹膜向前插入小梁网区域，有许多细小的虹膜突跨越从虹膜根到Schwalbe线的角度，但没有延伸到角膜上，并且有一些异常血管在虹膜突中走行。

Martin 和 Zorab（1974）描述了 Zorab（1932）首次报告的 9 代苏格兰家族 25 年随访的临床观察结果，该家族的后裔生活在卡洛登沼泽战役（Battle of Culloden Moor）（1745）时期，被称为“黑莓眼伊恩”。该家族受影响成员最显着的特征是虹膜颜色较深，一眼就能看出某个家庭成员是否受到影响。此外，虹膜缺乏常见的基质图案，外观光滑，没有隐窝。通过裂隙灯检查在该角度看到典型的圆周血管。由此产生的放射状血管流向虹膜前表面的瞳孔。从出生起就存在的颜色和血管变化，仅在受影响的人身上发现，而且从来不缺乏。通常直到四五十岁才需要治疗青光眼。大多数受影响的人都患有近视。

皮尔斯等人（1982, 1983）描述了一个患有常染色体显性虹膜发育不全的加拿大大家族。眼部特征包括明显的虹膜基质发育不全和虹膜角膜角畸形，角内有过多的“毛状”组织和角血管分布异常。初次就诊时年龄小于 30 岁的 10 名受影响个体中有 9 人眼内压升高。其余受影响个体在检查时年龄不到 1 岁。阿尔丁格等人（2009）分析了该家系 4 名受影响成员的脑部成像，并观察到所有 4 名成员均存在小脑蚓部发育不全；1 名老年人的白质信号也出现了严重变化。阿尔丁格等人（2009）还研究了 Lehmann 等人报道的 6 代家庭中的 2 名受影响成员。

西村等人（1998）报道了几位患有眼前节缺陷的患者，包括 Axenfeld 异常、Rieger 异常和虹膜发育不全，他们被发现有 FOXC1 基因突变。

▼ 测绘

米尔斯等人（1996）报道了 2 个谱系与 IGDA 的连锁分析，这两个谱系最初都是由 Pearce 等人描述的（1982, 1983），来自加拿大海域的一个，其中与染色体 4q25 的连锁被 Walter 等人排除（1996），第二个来自南威尔士。根据该分析，IGDA 基因座被定位到 D6S477 远端 6p25 的 8.3-cM 区域。连锁结果与涉及 6p 缺失的染色体异常的罕见病例中的眼部发现一致（Zurcher 等人，1990）。米尔斯等人的研究（1996）认为有一个参与眼前节发育的主要基因位于 6p25。米尔扎扬斯等人。Mears 等人（1997）使用基因组错配扫描来识别来自加拿大家族的 2 个具有 IGDA 的五代表亲的共享染色体区域（1996）。

乔丹等人（1997）使用 Zorab（1932）最初报道的患有虹膜发育不全的 9 代苏格兰家族中的微卫星标记进行连锁分析，并在 0.0 的重组分数下获得了 11.63 的峰值 lod 得分，其中标记 D6S967 对应到 6p25。单倍型分析将疾病基因置于标记 D6S1713 和 D6S1600 之间 6.4 cM 的间隔内。乔丹等人（1997）将该疾病描述为开角型青光眼的一种形式，其中虹膜和虹膜角膜角的发育异常与作为常染色体显性遗传特征的青少年发病青光眼相关。

▼ 分子遗传学

Nishimura 等人（1998）在具有各种前段缺陷的 4 个不相关家族的受影响成员中鉴定出 4 种不同的 FOXC1 突变，包括 Rieger 异常（601090.0001 和 601090.0002）、Axenfeld 异常（601090.0003-601090.0004）和虹膜发育不全（601090.0001）。

Mears 等人通过对 5 个家庭和 16 名患有眼前节缺损的散发患者的 FOXC1 基因进行 DNA 测序，发现（1998）在 2 个患有 Axenfeld-Rieger 异常的无关个体中分别发现了 3 个突变，包括 10 bp 缺失和错义突变（601090.0009）。两名患者均患有青光眼。

在一个 6 代家族中，常染色体显性虹膜发育不全与青光眼对应到染色体 6p25，Lehmann 等人（2000）通过直接测序发现 FOXC1 没有突变。然而，微卫星标记的基因分型表明存在涉及 FOXC1 的染色体重复，该重复与疾病表型分离，这一点在受影响个体中通过 FISH 得到了证实（601090.0006）。

Nishimura 等人的父母和 3 名兄弟姐妹患有虹膜发育不全（2001）发现了染色体 6p25 的部分重复，包含 FOXC1 基因（601090.0006），在未受影响的配偶或唯一未受影响的后代中未发现这种重复。作者在患有 Peters 异常的先证者中发现了 6p25 的不同部分重复，也包含 FOXC1。

使用基因分型和 FISH 来研究 9 代苏格兰家族分离常染色体显性虹膜发育不全的情况，最初由 Zorab（1932）、Lehmann 等人报道（2002）证明了包含 FOXC1 基因（601090.0006）的 6p25 染色体间质重复。莱曼等人（2002）指出，苏格兰家族的虹膜发育不全表型与 Lehmann 等人之前发现的 6p25 重复的家族“相同”（2000）。

Honkanen 等人在 4 代家族的 5 名受影响成员中分离出常染色体显性眼前节缺陷（2003）鉴定了 FOXC1 基因中的 F112S 突变（601090.0004）。所有受影响的个体都有后胚胎毒素和虹膜突起；2 名患者的其他眼部发现包括虹膜发育不全、斜视和青光眼，另一名患者还患有 Peters 异常。4例患者存在眼外特征，其中1例患有牙齿发育不全、上颌突扁平、鞍鼻缺损，1例患有小牙齿，1例接受主动脉瓣置换术，1例患有心脏肥大和充血性心力衰竭。

钱达等人（2008）分析了 10 个诊断为与虹膜发育不全或 Axenfeld-Rieger 综合征相关的青光眼（RIEG3; 602842）和染色体 6p25 重复或缺失的家系的断点结构，发现与大多数先前的例子相比，大多数片段重复和缺失利用了耦合的同源和非同源重组机制。作者表示，他们的结果扩展了结构变异形成的机制，并提供了强有力的证据，证明一系列重组、DNA 修复和复制是染色体 6p25 重排的基础。

Fetterman 等人在 2 名患有虹膜肾发育不全的无关患者中（2009）鉴定了抑制域（601090.0012）中 FOXC1 错义突变的杂合性，并指出这是在叉头域之外报道的第一个错义突变。Fetterman 等人指出，虹膜发育不全表型与 FOXC1 重复比与突变更常见相关（2009）表明，与蛋白质功能降低的错义突变引起的疾病相比，破坏抑制域的 FOXC1 重复和突变可能通过相似的机制导致疾病，因此具有更相似的表型。