先天性肌无力综合征7
突触小蛋白，如SYT2，是突触小泡的完整膜蛋白，被认为在小泡转移和胞吐作用中充当Ca（2+）传感器（Hilbush和Morgan，1994）。
细胞遗传学位置：1q32.1
基因座标（GRCh38）：1：202,590,595-202,710,453
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 1q32.1 | Myasthenic syndrome, congenital, 7, presynaptic | 616040 | AD | 3 |
▼ 克隆和表达
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通过分子克隆，Geppert等（1991）在小鼠和大鼠中鉴定了Syt2基因。Syt2和Syt1（185605）在细胞质区域具有88％的同一性。RNA印迹显示Syt2和Syt1的表达互补模式，其中Syt1优先在延髓脑区域表达，而Syt2主要在尾脑区域表达。
▼ 基因功能
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Lee等（2004）发现大鼠Wnk1（605232）选择性地绑定和磷酸化Syt2钙结合C2域。内源性Wnk1和Syt2在大鼠胰岛素瘤细胞系中共免疫沉淀并共定位在分泌颗粒的子集上。Wnk1的磷酸化增加Syt2结合到磷脂囊泡所需的Ca（2+）的量。Lee等（2004）得出结论，SYNK2被WNK1磷酸化可以调节Ca（2+）感应以及随后的突触结合蛋白C2域介导的Ca（2+）依赖性相互作用。
Sun等（2007）报道了在Helly-of-Held突触中异步神经递质释放的定量描述。他们表明，小鼠中Syt2的缺失选择性地消除了同步释放，从而使人们可以孤立地研究纯异步释放。Sun等人使用笼状钙离子的光解实验（2007年）与同步释放相比，异步释放显示约2的钙离子协同性和约44微摩尔的钙离子亲和力，而同步释放则同步显示约5的钙离子协同作用和约38微摩尔的钙离子亲和力。结果表明，在低钙离子浓度下在野生型突触中触发的释放在生理上是异步的，并且在钙离子持续升高的过程中，异步释放完全清空了易于释放的囊泡池。Sun等（2007年）提出了一个双重钙离子传感器释放模型，该模型定量描述了在不同突触前钙离子动力学条件下同步和异步释放的作用。
▼ 生化特征
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晶体结构
Jin等（2006年）报道了肉毒杆菌神经元表面蛋白血清型B（BoNT / B）的受体结合结构域的结构绑定到synaptotagmin-2的腔结构域，分辨率为2.15埃。在结合时，在腔区域中诱导出螺旋，其结合到BoNT / B的远端尖端上的鞍形缝隙。该缝隙与BoNT / B的不重叠神经节苷脂结合位点相邻。在中性和酸性内体pH下，Synaptotagmin-2与BoNT / B均以纳摩尔的亲和力相互作用。基于结构的突变的生化和神经元离体研究表明，相互作用的高特异性和亲和力，以及突触标记素-1和-2同工型之间BoNT / B的高选择性。突触结合蛋白和神经节苷脂的协同结合在内吞后对BoNT / B易位的启动施加了几何限制。
柴等（2006年）报道了全长BoNT / B的晶体结构与synaptotagmin-2（Syt2）识别域的复合物，分辨率为2.6埃。该复合物的结构表明，Syt-II形成一个短螺旋，该螺旋与BoNT / B结合域内的疏水槽结合。另外，诱变Syt-II上此接口内的氨基酸残基会影响BoNT / B的结合。结构和序列分析表明，该疏水沟在BoNT / G和BoNT / B亚型中是保守的，但在其他梭菌神经元表面蛋白中却有所不同。此外，使用神经节苷脂G（T1b）进行的分子对接研究表明，其结合位点比以前提出的结合位点更广泛，并且可能与BoNT / B和突触结合蛋白形成接触。
Schauder等（2014）提出了人类扩展的SYT2（E-SYT2）片段的晶体结构，分辨率为2.44埃，包括一个SMP结构域和两个相邻的C2结构域。SMP域具有类似于桶状脂质结合（TULIP）超家族中蛋白质模块的β-桶结构。SMP结构域二聚化，形成一个大约90埃长的圆柱体，该圆柱体遍历一个完全衬有疏水残基的通道，并且2个C2A-C2B片段形成与之灵活连接的弓形结构。通过质谱分析进行的结构分析显示，E-SYT2 SMP通道中存在甘油磷脂，这表明突触标签素在脂质转运中的直接作用。
▼ 测绘
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通过种间回交分析，琼斯等（1995）证明，小鼠Syt2基因在小鼠染色体1和人染色体1q之间的同源性同源区域中接近于小鼠染色体1上的Ren1，该区域包括约40个被定位的基因（Seldin等，1993）。人SYT2基因大概位于该区域。Kwon等（1995）同样地把Syt2对应到小鼠的1号染色体，并预测人类SYT2基因位于1q。
▼ 分子遗传学
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在2个无关的白种人家庭中，存在常染色体显性突触前先天性肌无力综合症（CMS7; 616040）（2014）在SYT2基因中鉴定出2个不同的杂合错义突变（D307A，600104.0001和P308L，600104.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。果蝇直系同源物Dsyt1中D362A（果蝇突变对应于人类D307A的果蝇突变）的转染无法挽救Dsyt1空果蝇中的神经递质释放缺陷。转染了这种突变的果蝇在神经肌肉接头（NMJ）上没有同步的神经递质释放，表现出增强的异步释放，并表现出自发融合速率增加，具有很强的显性负效应。这些发现表明，D362A突变消除了该蛋白支持周围运动神经末梢中钙触发的神经递质释放的能力，从而导致肌肉无力。
▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001先天性肌无力综合症，7，鼻突
SYT2，ASP307ALA
在具有常染色体显性突触前先天性肌无力综合征7（CMS7; 616040）的3代美国家庭的4个受影响成员中，Herrmann等（2014年）在SYT2基因中鉴定出杂合的c.920A-C转化，导致在协调钙与C2B结构域结合的残基处发生asp307-to-ala（D307A）取代。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在Exome Variant Server数据库或3,000个本地对照个人中找不到该突变。对果蝇中同源突变的研究表明，该突变以显性负性方式引起了突触小泡胞吐作用的破坏。
.0002先天性肌无力综合症，7，突触
SYT2，PRO308LEU
Herrmann等人在来自英国的3代家庭的6个受影响成员中出现常染色体显性突触前先天性肌无力综合征7（CMS7; 616040）（2014年）在SYT2基因中鉴定出杂合的c.923C-T过渡，导致在协调钙与C2B结构域结合的残基上发生pro308-leu（P308L）取代。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。根据外显子组测序项目和1000个基因组项目数据库过滤了该突变，但在334个内部对照外显子组中未发现该突变。
