巨结肠疾病，心脏缺陷和自主神经功能障碍

内皮素转化酶-1参与了内皮素-1（EDN1; 131240），-2（EDN2; 131241）和-3（EDN3; 131242）到生物活性肽的蛋白水解过程。

细胞遗传学位置：1p36.12
基因座标（GRCh38）：1：21,217,249-21,345,503

▼ 克隆和表达
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Schmidt等（1994）从牛内皮细胞纯化膜结合的蛋白酶活性，该活性特异性地将无活性形式转化为EDN1。该酶用胰蛋白酶裂解，肽序列分析证实它是一种含有典型HEXXH（HELTH）基序的锌螯合金属蛋白酶。RT-PCR和cDNA筛选用于分离牛和人酶的完整cDNA。

Shimada等人鉴定了相同cDNA的剪接变体（1995）来自脐静脉内皮细胞文库。作者在COS-1细胞中表达了该蛋白，并可以在表达细胞的膜级分中检测到该蛋白。Yorimitsu等（1995）也通过筛选ACHN人肾腺癌文库获得了人ECE cDNA。那个称为AECE的cDNA编码了一个预测的770位密码子开放解读码组，该框在氨基末端不同于Shimada等人（1995年）序列，但接近Schmidt等（1994）序列。大鼠ECE和人AECE氨基酸序列相似度超过96％。

▼ 基因结构
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ECE1基因包含20个外显子，跨度超过120 kb（Valdenaire等，1999；Funke-Kaiser等，2000）。

Valdenaire等（1995）发现ECE1a和b同种型mRNA的前体从外显子1和外显子3上游的两个不同的起始位点转录。2个推定启动子的序列分析揭示了几种转录因子特征性基序的存在。作者说，ECE基因结构与其他锌金属蛋白酶的比较，以及系统发育研究，证实存在由ECE1，ECE2（610145），中性内肽酶（120520），凯尔血型蛋白组成的金属蛋白酶亚家族（613883）和2种细菌酶。

▼ 基因功能
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Maggi等（2000）证明在源自人胎儿嗅觉上皮的FNC-B4细胞中，性类固醇和加味剂均调节GnRH的分泌。他们在这种分泌GnRH的神经元细胞中发现了EDN1的生物活性。原位杂交和免疫组化显示胎儿嗅觉黏膜和FNC-B4细胞中EDN1和ECE1的基因和蛋白质表达。用放射性标记的EDN1和EDN3进行的实验强烈表明存在2类结合位点，分别对应于ETA（16,500个位点/细胞）和ETB受体（8,700个位点/细胞）。使用选择性类似物的功能研究表明，这两类受体在分泌人GnRH的细胞中具有不同的功能。ETA受体亚型介导细胞内钙和GnRH分泌的增加。

▼ 测绘
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Valdenaire等（1995年）通过同位素原位杂交将ECE1基因定位到1p36号染色体。

通过对来自人/小鼠体细胞杂种的人基因组DNA的Southern印迹分析，Matsuoka等（1996年）证明ECE1对应到1号染色体。通过荧光原位杂交（FISH），他们将定位精确化为1p36.1。由FISH，Albertin等人撰写（1996年）映射ECE1到1p36，并通过分析单色杂交确定了1号染色体的定位。辐射杂交定位将基因暂时定位在1p36.3和1p36.2之间的边界上。

▼ 分子遗传学
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巨结肠疾病，心脏缺陷和自主神经功能障碍

Hofstra等（1999年）描述了ECE1基因在患有跳跃性病变Hirschsprung病，心脏缺陷和自主神经功能障碍的患者中的参与（HCAD；613870）。通过使用变性梯度凝胶电泳筛选该基因的所有19个外显子，然后进行测序，他们鉴定出杂合的C到T过渡，导致半胱氨酸被742位的精氨酸取代（R742C; 600423.0001）。

原发性高血压

Funke-Kaiser等（2003）提出ECE1是人类血压调节的候选基因，并在704名欧洲高血压患者队列中鉴定出ECE1中的5种多态性。与野生型启动子相比，含有-338A等位基因（600423.0002）的报告基因构建体的瞬时转染显示启动子活性增加。电泳迁移率变动分析揭示了转录因子E2F2（600426）与两个ECE1b启动子序列的特异性结合，与-338C相比，-338A等位基因与E2F2的亲和力增加。在100名未经治疗的高血压妇女中，-338A和-839G（600423.0003）等位基因与动态血压值显着相关。作者提出了与细胞周期相关的E2F家族和通过内皮素系统的一部分进行血压调节之间的联系。

▼ 动物模型
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柳泽等（1998）和Clouthier等人（1998年）表明，缺乏内皮素A型受体（EDNRA；131243）或ECE1的小鼠在一部分头部和心脏神经c衍生物中出现缺陷。Ednra空小鼠在颅面结构，大血管和心脏流出道中显示缺陷。由于缺乏生物活性内皮素-1，Ece1-null小鼠表现出与埃德纳缺乏和内皮素-1缺乏的胚胎几乎相同的表型。Ece1缺陷型小鼠缺乏肠神经元和表皮/脉络膜黑色素细胞，从而产生了Edn3（131242）和Ednra基因敲除小鼠的表型。柳泽等（1998）详细阐述了Edn1 / Ednra途径在小鼠主动脉弓形成中的作用。

Eckman等（2003年）发现，与同窝对照相比，Ece1 +/-小鼠的大脑中β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白-42的浓度显着升高（参见APP; 104760）。

崔等（2006）发现，与仅表达APP突变的小鼠相比，表达阿尔茨海默氏病（104300）关联的 APP突变和过表达PRKCE（176975）的双转基因小鼠淀粉样斑块减少，斑块相关的神经营养不良和反应性星形细胞增多。没有证据表明在双转基因小鼠中APP的切割发生了改变。相反，PRKCE的过度表达会增加Ece1的活性，从而降解β-淀粉样蛋白。

Ortmann等（2005）发现非肥胖糖尿病小鼠的Ece1和Ece2的表达与对照组相比有所增加。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001头孢菌病，心脏病和自主神经功能障碍（1例患者）
ECE1，ARG742CYS
Hofstra等（1999）鉴定的杂arg742到半胱氨酸（R742C）突变在基因ECE1与跳跃病灶先天性巨结肠症，心脏缺陷，颅面畸形和其它畸形特征，和植物神经功能紊乱（HCAD;患者613870）。患者的父母无法接受检查。氨基酸位置742在ECE1的活性位点附近（Valdenaire等，1995）。Hofstra等（1999年）提示鉴于小鼠模型提示的小鼠发育过程中ECE1的功能，这些小鼠模型与患者的表型特征重叠，R742C突变导致或至少导致了患者的表型，以及突变对酶活性的功能影响。据认为，该突变通过导致EDN1和EDN3水平降低而导致该表型。

.0002高血压，本质，易感性
ECE1，-338C-A
Funke-Kaiser等（2003年）确定了ECE1基因的5个主要侧翼区域-338C-A的多态性，该多态性与动态血压值相关（请参见145500）。该多态性位于E2F（参见189971）和GATA（参见601656）蛋白的假定共有位点内。在未经治疗的高血压妇女中，-338A等位基因与白天和夜间的24小时收缩压和舒张压升高有关。与野生型启动子相比，含有-338A等位基因的报告基因构建体的瞬时转染显示启动子活性增加。电泳迁移率变动分析揭示了E2F2的特异性结合（600426）是两个ECE1b启动子序列的转录因子，与-338C相比，-338A等位基因与对E2F2的亲和力增加。

.0003高血压，本质，易感性
ECE1，-839T-G
Funke-Kaiser等（2003年）确定了ECE1基因-839T-G的5个主要侧翼区域的多态性，这与动态血压值相关（参见145500）。