艾卡迪-古蒂埃综合征 7； AGS7

Aicardi-Goutieres 综合征 7（AGS7）是一种常染色体显性遗传性炎症性疾病，其特征是严重的神经功能障碍。大多数患者在婴儿期出现精神运动发育迟缓、轴向张力减退、痉挛和脑影像学改变，包括基底节钙化、脑萎缩和深部白质异常。实验室评估显示，α-干扰素（IFNA1；147660）活性增加，干扰素信号传导和干扰素刺激的基因表达上调。一些患者可能有正常的早期发育，随后出现间歇性神经功能退化（Rice 等人的总结，2014）。

有关 Aicardi-Goutieres 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 AGS1（225750）。

▼ 临床特征

赖斯等人（2014）报道了 8 名患有与炎症标志物相关的神经发育障碍的儿童。5 名患者出现 AGS 的典型临床特征，包括新生儿或婴儿期发病的生长迟缓、易激惹、喂养不良、轴向肌张力减退和精神运动发育迟缓。受影响最严重的患者患有小头畸形、痉挛性肌张力障碍性四肢轻瘫和失语。脑成像显示脑萎缩并伴有基底节钙化和深部白质异常 T2 加权信号异常。一名患者患有狼疮（SLE；152700）样疾病，伴有血管炎性皮疹、淋巴结肿大、浆膜炎伴心包积液和血清自身抗体异常，而另一名患者则患有急性肾病综合征。其中两名受影响严重的患者在儿童早期死亡。两名无关的患者在大约 13 至 15 个月前表现出正常的精神运动发育，此后他们出现急性神经退行，伴有运动和智力技能丧失，并出现痉挛和肌张力障碍。一名患者具有独特的表型，其特征是在 3 岁时出现下肢痉挛和急性神经系统恶化。这些变化与脑成像异常有关，包括脑萎缩和深部白质变化。她患上了一种多系统炎症性疾病，伴有自身抗体、脱发和青斑皮疹。她 33 岁的父亲患有缓慢进展的儿童期下肢痉挛症，抗核自身抗体呈边缘阳性。

小田等人（2014）报道了 3 名无关的日本 AGS7 患者。两名患者在 6 个月大时出现发育迟缓，第三名患者在 4 天时出现脐炎和血小板减少症。所有患者的共同特征包括进行性小头畸形、婴儿早期开始的严重发育迟缓和痉挛性四肢瘫痪。两名患者出现癫痫发作，两名患者出现肌张力障碍。实验室研究显示血清自身抗体和 1 型干扰素特征。两名患者患有高丙种球蛋白血症、低补体血症、血小板减少症和血清转氨酶升高。所有儿童的脑成像均显示基底节钙化、脑萎缩和白质异常。没有患者出现冻疮病变。

阿当等人（2018）描述了 3 名 AGS7 患者，他们具有该综合征的典型特征，但也出现肺动脉高压，其中 1 名年龄为 16 ，1 名年龄为 7 ，1 名患者年龄为 1 个月。其中两名患者已经死亡。所有人都有胃肠道表现，包括肝炎、体重增加缓慢和喂养不耐受，以及皮肤病表现，包括血管炎皮疹、牛皮癣和湿疹。3 例中的 2 例有中枢神经系统血管周围钙化。

阿玛瑞等人（2020）报道了一名女婴，在妊娠 16 周时进行产前超声检查，发现有单脐动脉、肠道高回声和二尖瓣关闭不全。二尖瓣反流自行消失。然而，她在妊娠29周零4天时分娩，产前超声检查显示心脏肿大、心包积液、脾肿大、颅内钙化。出生时，她被发现有肝脾肿大，皮肤上有“蓝莓松饼”斑点。实验室研究显示直接胆红素和天冬氨酸转氨酶水平升高、贫血、血小板减少和凝血病。头部超声检查可见豆纹血管病。出生 20 天时诊断出双侧囊性脑室周围白质软化症。她患上了肺动脉高压，呼吸窘迫、右心衰竭和腹水。她在三个月大时死于呼吸衰竭和肺动脉高压。

临床变异性

克劳等人（2014）报道了一名男性，其父母是无血缘关系的英国白种人，他在 2 岁时出现踮着脚走路的症状，并伴有正常的早期精神运动发育后缓慢进行性痉挛性截瘫。33岁时，他表现出下肢痉挛，但没有上肢受累。29 岁时，脑成像和认知功能正常。外显子组测序发现了 IFIH1 基因（G495R；606951.0005）中的从头杂合突变，该突变已在另一个具有相对温和形式的 AGS7 的家族中发现。实验室研究显示干扰素持续增加。克劳等人（2014）强调了与 AGS 相关的表型变异性，并指出神经功能障碍在这种疾病中并不总是明显。

▼ 遗传

Rice 等人报道的 8 个 AGS7 家族中的 5 个家族中发现了杂合突变（2014）从头发生；在2个家庭中，遗传模式符合常染色体显性遗传和不完全外显率，在1个家庭中，无法获得父母DNA。

▼ 分子遗传学

Rice 等人在 8 名患有 AGS7 的先证者中（2014）在 IFIH1 基因中发现了 6 个不同的杂合突变（606951.0001-606951.0006）。前 3 个突变是通过全外显子组测序发现的。其中 5 名先证者的突变是从头发生的，而 2 名先证者的突变是遗传的；1 位先证者的父母 DNA 无法获得。在 1 个家庭中，2 名突变携带者成年后临床上未受影响。HEK293T 细胞的体外功能表达测定表明，突变导致响应短 162 bp 双链 RNA（dsRNA）的干扰素信号传导显着诱导，而对照细胞则不然。即使在没有外源配体的情况下，这些突变也使基础信号传导活性水平提高 4 至 10 倍。突变残基位于保守解旋酶结构域中RNA结合和ATP结合位点的表面，但突变体的ATP水解活性与野生型相当。结构模型和生化研究表明，突变通过增加对 dsRNA 的亲和力来增强激活的 IFIH1 丝的稳定性。这些发现与功能获得一致，导致干扰素信号增强。研究结果还表明存在一种未定义的内源性 dsRNA，能够刺激突变受体。这些发现与功能获得一致，导致干扰素信号增强。研究结果还表明存在一种未定义的内源性 dsRNA，能够刺激突变受体。这些发现与功能获得一致，导致干扰素信号增强。研究结果还表明存在一种未定义的内源性 dsRNA，能够刺激突变受体。

在 3 名无关的日本 AGS7 患者中，Oda 等人（2014）在 IFIH1 基因中鉴定出 3 个不同的从头杂合错义突变（606951.0002; 606951.0007; 和 606951.0008）。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的。患者的外周血细胞显示出 1 型干扰素特征，与野生型相比，人肝癌细胞系中每种突变的表达都会导致 IFNB1（147640）启动子的激活增加，这与 I 型干扰素产量的增加一致。

阿当等人（2018）报告了 3 名新的 AGS7 患者，具有该疾病和肺动脉高压的典型特征。这 3 名患者的 IFIH1 基因存在错义突变，其中 2 例为新生突变。一名患者具有先前报道的 arg337 至甘氨酸（R337G）突变（606951.0003）。

Amari 等人在患有 AGS7 的女婴中（2020）鉴定了 IFIH1 基因中的从头杂合突变（E813D; 606951.0010）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。