阿尔茨海默氏病4

Levy-Lahad等人同时使用位置克隆和候选基因方法。等（1995）确定了与阿尔茨海默氏病1号染色体相连的基因座的候选基因，命名为AD4（606889）。通过EST数据库搜索，他们确定了与PSEN1基因（104311）有同源性的相应序列，该基因在3型阿尔茨海默病（AD3; 607822）中突变。2个基因的推导蛋白质产物共享80.5％的序列同一性。由于推导的蛋白质具有7个跨膜结构域，因此Levy-Lahad等人（1995年）象征着基因STM2，为第二个与AD相关的跨膜基因。

细胞遗传学位置：1q42.13
基因座标（GRCh38）：1：226,870,593-226,903,828

Rogaev等人的孤立研究（1995）与S182（AD3）基因具有同源性的EST中，发现3个与S182开放解读码组内两个不同片段具有实质同源性的EST。cDNA文库的筛选检测到4个c​​DNA，测序证实它们均来自相同的2.3 kb转录本，他们将其命名为E5-1。Northern印迹分析检测到了来自包括大脑大部分区域在内的几种组织的相应mRNA的转录本。在骨骼肌，心肌和胰腺中，E5-1基因以2种不同的转录本的较高水平表达，其大小明显不同于2.7-kb S182转录本，并且未与S182探针交叉杂交。高严格性。

通过核苷酸和氨基酸序列数据库搜索，Li等（1995）克隆了全长STM2 cDNA，该cDNA编码467个氨基酸的蛋白质。Northern印迹研究表明该基因在包括脑在内的多种组织中表达。Li等（1995）提出，这可能是引起AD4突变的位点。

Levy-Lahad等（1996）报道，主要的AD4基因转录物编码448个氨基酸的多肽。他们在骨骼肌，胰腺和心脏中鉴定出2个2.4和2.8 kb的转录本，而在大脑中却发现了相对较低的水平。此外，他们鉴定出了2.4kb转录物的剪接变体，该剪接变体缺少单个谷氨酸残基（glu324），这是由于使用了位于外显子10上的替代剪接受体位点所致。

▼ 基因结构
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在阿尔茨海默氏病协作组（1995）的结论是，AD4基因，他们称之为早老素2的结构非常类似于AD3（早老素1）基因的。

Levy-Lahad等（1996）确定AD4基因包含12个外显子，包括10个编码外显子。前两个外显子编码5-prime非翻译区。

▼ 测绘
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使用体细胞杂交小组，Levy-Lahad等（1995年）Rogaev等人使用杂交作图面板和CEPH mega-YAC物理图谱克隆将AD4基因定位于1号染色体（1995）将AD4基因定位于人类1号染色体（1995）通过人类/仓鼠体细胞杂种的PCR筛选将STM2基因分配给1号染色体。YAC重叠群文库的PCR筛选将基因置于2个STS标记D1S271E和D1S1644之间。

▼ 基因功能
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PSEN2本地化

通过与组织的原位杂交，Kovacs等（1996年）证明了PS1和PS2在大脑中的表达模式非常相似，并且两者的信息主要在神经元群体中可以检测到。免疫化学分析表明PS1和PS2的大小相似，并位于相似的细胞内区室（内质网和高尔基体）。

Li等（1997）证明野生型PS1和PS2定位于核膜，其相关的相间动植物和中心体。Li等（1997）指出PS1和PS2定位于内质网（ER）和高尔基体的膜对于过表达的膜蛋白而言并非意外，因为这些位置是它们合成和加工的位置。他们开发了针对N末端和环结构域的特异性PS1和PS2抗体。Li等（1997）提示PS1和PS2在染色体组织和分离中起作用。他们讨论了家族性AD的致病机制，其中突变的早老蛋白在有丝分裂期间导致染色体错聚，从而导致细胞凋亡和/或21三体性镶嵌。另一种假设是突变的早老蛋白未适当地从内质网中运出，可能会干扰正常的APP处理。

γ-分泌酶活性

有证据表明，PS1和PS2是决定淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）和NOTCH受体蛋白（600725）蛋白水解的γ分泌酶活性的重要决定因素。Kopan and Goate（2000）审查的证据表明早老蛋白是新型天冬氨酰蛋白酶的创始成员，该天冬氨酰蛋白酶水解嵌入膜内的肽键。作者指出，尽管PS1和PS2都看似是γ分泌酶，但尚不清楚这两种酶是否通常具有相似或不同的底物，因为它们存在于不同的复合物中。他们提出调节裂解的关键可能取决于存在于具有γ-分泌酶活性的高分子量复合物中存在的其他蛋白质的特性。

弗朗西斯（Francis）等人（2002）观察到，经过RNA介导的干扰测定使果蝇细胞中的Aph1，Pen2（PSENEN; 607632）或尼卡斯特林失活，在RNA介导的干扰试验后，加工的早老素水平降低，β-APP和Notch底物的γ-分泌酶裂解降低。。他们得出结论，早老素蛋白的积累需要APH1和PEN2。使用共免疫沉淀实验，Steiner等（2002年）表明，PEN2是PSEN1 /γ-分泌酶和PSEN2 /γ-分泌酶复合物的重要组成部分。他们观察到，在小鼠中不存在Psen1或Psen1和Psen2都不存在会导致PEN2水平降低。另外，Steiner等（2002年）报道说，RNA干扰对PEN2的下调与早老素水平降低，尼古斯汀成熟度受损和伽玛分泌酶复合物形成不足有关。

γ-分泌酶的活性要求形成稳定的，高分子量的蛋白质复合物，该复合物除了内蛋白水解的早老素片段化形式外，还包含必需的辅因子，包括尼卡斯汀，APH1和PEN2。高杉等（2003年）表明，果蝇APH1增加了果蝇早老素全蛋白在复合物中的稳定性。RNA干扰对PEN2的消耗阻止了早老素的内蛋白水解，并促进了果蝇和哺乳动物细胞（包括初级神经元）中全蛋白的稳定。果蝇Pen2与Aph1和尼卡斯特林的共表达增加了早老素片段的形成以及γ-分泌酶的活性。因此，高杉等人（2003年）结论是APH1可以稳定复合物中的早老素整体蛋白，而PEN2是早老素的内蛋白水解过程和赋予该复合物γ-分泌酶活性所必需的。

威尔逊等（2002年）分析了缺少PS1，PS2或两种蛋白质的小鼠细胞中几种形式的分泌型和胞内β-淀粉样蛋白形式的产生。尽管大多数淀粉样蛋白β种在PS1 / PS2-/-细胞中被废除，但内蛋白网/中间腔室中产生的胞内A-β-42的产生不受这些蛋白的单独或组合影响。威尔逊等（2002年）得出结论，该淀粉样蛋白β库的产生孤立于PS1 / PS2发生，因此，另一种γ-分泌酶活性必须负责早期分泌区室中APP的裂解。

其他功能

在神经生长因子（NGF; 162030）存在下生长超过2周的PC12细胞变得依赖于NGF。在神经元分化的PC12细胞中，撤离营养支持物诱导凋亡，DNA断裂的峰值出现在撤离营养支持物后2天。Wolozin等（1996）发现在NGF分化的PC12细胞中PS2基因的过表达增加了营养因子撤离或β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡。反义PS2的转染赋予针对这些细胞营养退缩诱导的凋亡的保护。PS2蛋白诱导的凋亡细胞死亡对百日咳毒素敏感，表明涉及异三聚体GTP结合蛋白。Wolozin等（1996）结果表明，与FAD相关的asn141-to-ile突变（N141I; 600759.0001）产生了具有增强的基础细胞凋亡活性的分子。他们推测，这种功能增强可能会加速阿尔茨海默氏病中发生的神经变性过程，从而导致家族性阿尔茨海默氏病发病特征的出现年龄提前。

通过酵母2杂交筛选人胎儿脑cDNA文库以鉴定PS2结合蛋白，Stabler等（1999）鉴定了CIB1（602293），他们称其为Calyrinrin。表达分析表明，钙调蛋白的定位从细胞核和细胞质中的积累转移到共表达后与ER中PS2几乎完全共定位。在表达PS2的HeLa细胞裂解物中进行的亲和色谱和免疫沉淀分析证实了Calyrin和PS2之间的直接结合。功能研究表明，当共转染HeLa细胞时，降钙素和PS2会增加细胞死亡。

Tanahashi和Tabira（2000）使用酵母2杂交系统筛选了与presenilin -2相互作用的蛋白质，并克隆了DRAL（602633）。DRAL是仅LIM的蛋白质，已被证明是雄激素受体的共激活因子（AR; 313700），以及与DNA复制调节蛋白CDC47相互作用的蛋白（600592））。尽管PS2的残基269至298和相应的PS1序列仅相差3个氨基酸，但DRAL与PS2的内蛋白水解N末端片段中的亲水性环区（氨基酸269-298）相互作用，但没有相互作用。在残基275至296区域内的9个PS2点突变均消除了结合。通过亲和柱分析确认了体外相互作用，并通过人肺成纤维细胞MRC5细胞的共免疫沉淀证实了内源性PS2和DRAL之间的生理相互作用。作者建议DRAL作为PS2和细胞内信号通路之间的链接。

Lee等使用共免疫沉淀和镍亲和力下拉法（2002）显示，尼卡斯特林（605254）和早老素异二聚体在体内与APH1A（607629）和APH1B（607630）物理相关。

Tu等（2006年）表明，重组早老蛋白，但没有在昆虫细胞中表达后，在平面脂质双层中形成低电导的阳离子可渗透通道，但不存在PSEN1（具有met146-to-val（M146V; 104311.0007）突变）或PSEN2（具有N141I突变）。缺乏Psen1和Psen2的小鼠的胚胎成纤维细胞由于从ER泄漏而具有Ca（2+）信号缺陷，这些细胞中的钙信号不足可以通过野生型PSEN1或PSEN2的表达来挽救，而不能通过PSEN1的表达而挽救。 M146V突变或带有N141I突变的PSEN2。早老蛋白的ER Ca（2+）泄漏功能孤立于其γ分泌酶活性。Tu等（2006年）提出早老蛋白具有Ca（2+）信号传导功能，支持神经元Ca（2+）紊乱与Alzheimer病之间的联系。

张等（2009年）使用一种遗传学方法有条件地使海马Schaeffer侧支通路的突触前（CA3）或突触后（CA1）神经元中的早老素失活。他们表明，突触前缺失前突触素后，theta-burst刺激诱导的长期增强作用减弱，而突触后缺失则没有。此外，他们发现，早老蛋白的突触前失活但不会使突触后失活改变短期可塑性和突触促进作用。突触前失活的早老蛋白减少了用开放通道NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂MK-801测量的诱发谷氨酸释放的可能性。值得注意的是，thapsigargin耗尽了内质网Ca（2+）存储，或被利阿诺定受体阻断了从这些存储中释放的Ca（2+）释放（请参阅RYR3，180903）抑制剂，模拟并阻断突触前早老素失活的作用。张等（2009年）得出的结论是，总体而言，他们的研究结果表明presenilins在神经递质释放的活性依赖性调节和通过调节突触前末端细胞内Ca（2+）释放的长期增强诱导中具有选择性作用，并进一步提示突触前功能障碍可能是导致阿尔茨海默病痴呆和神经退行性变的早期致病事件。

▼ 分子遗传学
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阿尔茨海默氏病4

Levy-Lahad等 在伏尔加河德国人小组的7个患阿尔茨海默氏病（AD4; 606889）的受灾成员中（1995）确定了PSEN2基因中的从asn141到-ile 突变（N141I；600759.0001）的杂合性。来自AD家族的两名受影响的患者没有该突变。发病年龄和APOE4 状态（见107741）表明，这些患者的大多数亲属均具有AD4的表型（或基因型）。Levy-Lahad等（1995）发现除了没有N141I突变的一个人外，所有受影响的伏尔加德国人都在D1S238和D1S235之间共享一个单倍型。没有突变的人的发病年龄67，比家庭平均年龄高2个标准差。Levy-Lahad等（1995）指出STM2中的N141L突变和先前在AD3基因中鉴定的所有5个突变（S182）发生在新的1号染色体基因S182和小鼠S182同源物中保守的残基上。

Rogaev等人研究了来自23个家系的受累成员的DNA，该家族患有早发性家族性阿尔茨海默病，其中21号染色体和14号染色体基因被排除在外（1995年）在意大利血统的扩展谱系的所有4个受影响成员中发现了PSEN2基因（600759.0002）的杂合突变，具有经病理证实的FAD早发（发病50年）。此外，在公共数据库中从伏尔加德国血统的4个血统的3个家系的先证者中发现了N141L突变。在3个不同的伏尔加德国血统家系的受影响成员中出现相同的突变，反映了创始人的影响。Rogaev等（1995）提示在第47个伏尔加德国家庭中，没有N141L突变的患者年龄为77岁。迟发性AD可能影响至少5％的70岁以上人口，以及伏尔加德国人口可能来自有限数量的创始人，这一事实得到了这种解释的支持。代表纯粹的人口隔离，尤其是在移民到北美之后。非典型受试者对于APOE4等位基因也是纯合的。Rogaev等（1995）发现284个正常白种人控制或AD3类型的AD的家系的成员的AD4基因突变。

克拉克等（1996）和St. George-Hyslop等（1996）回顾了PS1和PS2在家族性早发性阿尔茨海默病中的作用。克拉克等（1996年）列出了这2个基因的突变，其中大多数发生在PS1基因中。

Cruts and Van Broeckhoven（1998）统计了PS1基因中已经鉴定出的43个突变，这些突变导致家族性AD（65岁之前发病）。相比之下，在PS2中仅识别出3个突变。

扩张型心肌病1V

早老素在心脏中表达，对心脏发育至关重要。Li等（2006）假设早老蛋白的突变也可能与扩张型心肌病有关（见CMD1V; 613697），并且他们的发现可能为DCM和心力衰竭的发病机理提供新的见解。他们评估了总共315名DCM指数患者的PSEN1和PSEN2序列变异。Li等（2006）确定了2个家族中的单个PSEN2错义突变（600759.0008）和一个新的PSEN1错义突变（104311.0034）在1个家庭中。两种突变均以杂合状态存在，与DCM和心力衰竭隔离。PSEN1突变与完全外显和进行性疾病相关，导致必须进行心脏移植或死亡。PSEN2突变表现出部分渗透性，疾病较轻，预后较好。钙信号转导从PSEN1和PSEN2突变携带者培养的成纤维细胞中。

▼ 演变
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在植物，无脊椎动物和脊椎动物中已知具有高度序列相似性的早老素同源物。庞廷等（2002年）搜索了各种数据库，以确定与早老蛋白同源的蛋白质家族。这个家族的成员，他们称为早老素同源物，与早老素具有显着的序列相似性，并且在相邻的预测跨膜区段内还具有2个保守的天冬氨酸残基。在整个真核生物，真菌，动植物和古细菌中都发现了早老素同源家族。在人类基因组中检测到五个早老素同源物，其中三个具有与蛋白酶相关的早老蛋白酶功能一致的“蛋白酶相关”结构域。基于这些发现，作者提出早老素和早老素的同源物代表了较大的与多肽相关的天冬氨酰蛋白酶家族的不同分支。

▼ 动物模型
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在转染的细胞系中，Citron等人（1997）发现突变的人PS1和PS2导致淀粉样β-42的分泌高度显着增加。PS2 Volga突变（600759.0001）使总淀粉样β-42的产量增加了6到8倍；没有一个PS1突变具有如此引人注目的效果，表明PS1和PS2突变的效果存在内在差异。该突变引起γ-分泌酶活性的增加，这导致淀粉样蛋白β-42位点处APP的蛋白水解增加，导致淀粉样蛋白β-42产生增加。柚子等（1997）他说，他们的体内和体外综合数据清楚地表明，FAD连锁的早老素突变直接或间接改变了γ-分泌酶的水平，但没有改变α-或β-分泌酶的水平。

为了描述早老素-1和-2活性之间的关系，并确定PS2突变是否涉及功能的获得或丧失，Herreman等人（1999）生成PS2纯合缺陷（-/-）和PS1 / PS2双纯合缺陷的小鼠。与PS1-/-小鼠相反，PS2-/-小鼠存活且可育，并且随着年龄的增长仅出现轻度的肺纤维化和出血。PS2的缺乏不能检测到淀粉样蛋白前体蛋白的加工过程，并且对生理上重要的凋亡过程几乎没有影响，甚至没有影响，这表明与PS1一样，PS2中引起阿尔茨海默病的突变导致功能获得。尽管PS1 +/- PS2-/-小鼠的健康状况相对较好，但PS2和PS1基因的完全缺失导致其表型与完整的Notch-1非常相似（190198）缺乏。这些结果在体内证明了PS1和PS2具有部分重叠的功能，并且PS1是必不可少的，而PS2对于哺乳动物胚胎学发育过程中的正常Notch信号而言是多余的。

Donoviel等（1999）通过基因靶向产生了PS2无效的小鼠，随后又产生了PS1 / PS2双重无效的小鼠。PS2靶向无效突变纯合的小鼠没有明显的缺陷。但是，在PS1无效的背景下丢失PS2会在胚胎第9.5天导致胚胎致死率。既缺乏早老素，又令人惊讶的是，在PS1无效背景下仅携带单个PS2拷贝的胚胎表现出多个早期模式缺陷，包括缺乏节突节段，躯干腹神经管混乱，中脑间质细胞损失，前神经孔闭合延迟，心脏和第二and弓发育异常。此外，像δ-1（176290）和Hes5（位于Notch通路下游的2个基因）在早老素双无效胚胎中表达异常。在这些小鼠中检测不到Hes5表达，而δ-like-1在双空胚的神经管和大脑中异位表达。Donoviel等（1999年）得出结论，早老蛋白在胚胎发生中起着广泛的作用，PS1和PS2之间存在功能冗余，并且脊椎动物早老蛋白（如它们的无脊椎动物同系物）对于Notch信号都是必不可少的。

泽村等（2000）报道，在Tris-盐水可溶和不可溶级分中，表达N141I突变的转基因小鼠中淀粉样β-42的水平增加。对突变的PS2转基因小鼠的2个孤立系的大脑中低密度膜部分的分析显示，淀粉样蛋白β-42的水平显着升高，甘油磷脂和鞘磷脂的水平显着降低。作者得出结论，突变体PS2与甘油磷脂和鞘磷脂的代谢之间存在联系。

索拉等（2004）生成了转基因的有条件的双重敲除小鼠，在出生后的前脑中缺少Psen1和Psen2。小鼠在2个月大时显示出海马记忆力受损和突触可塑性，随后发展为大脑皮质神经变性，并伴有Cdk5激活剂p25（603460）和磷酸化tau 蛋白水平升高。作者得出结论，PSEN1和PSEN2在突触可塑性，学习和记忆中具有重要作用。Beglopoulos等（2004年）发现在出生后前脑中缺乏Psen1和Psen2的双敲除小鼠的有毒β-淀粉样肽β-40和β-42含量降低，并且大脑皮层中的小胶质细胞活化很强。基因表达谱显示与炎症反应相关的基因上调。结果表明，在双基因敲除小鼠中观察到的记忆力减退和神经退行性变不是由β-淀粉样蛋白积累引起的，并且与神经退行性过程有关。

Tournoy等（2004）报道在PS1 +/- PS2-/-小鼠中，PS1蛋白浓度显着降低，其功能反映为γ-分泌酶活性降低和β-catenin（CTNNB1; 116806）下调。当大多数小鼠发展出以皮肤炎，肾小球肾炎，角膜炎和血管炎为特征的自身免疫性疾病时（如在人类系统性红斑狼疮中所见），它们的表型在长达6个月时是正常的（152700）。除了B细胞占主导的浸润，作者还观察到一种高球蛋白血症，在几个组织中具有免疫复合物沉积，具有高滴度的核自身抗体，并且CD4 + / CD8 +比率增加。小鼠进一步发展出类似于人脂溢性角化病的良性皮肤增生（182000），而不是在皮肤特异性PS1“完全”基因敲除中观察到的恶性角膜癌。

▼ 命名法
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AD3和AD4分别是14号和1号染色体上与阿尔茨海默病相关基因的符号。由于分离并鉴定了基因，还使用了其他名称，例如AD3的S182和AD4的STM2（Levy-Lahad等，1995）。Rogaev等（1995）建议染色体14（presenilin-1）和1（presenilin-2）基因共有的独特特征表明它们构成了一个独特的基因家族，由于与阿尔茨海默氏病相关，因此可能被称为'presenilin的家庭。

在阿尔茨海默氏病协作组（1995）用于基因符号PS1和PS2分别编码早老素1和早老素2，基因。他们指出，早老蛋白中预测的跨膜结构域的数量在6到9之间变化，这取决于二级结构预测程序和所使用的计算窗口。因此，他们建议使用“七个跨膜蛋白”（STM）这个名称可能是不明智的。值得注意的是，STM是已经为优先使用单胺的磺基转移酶基因（600641）保留的符号。

Vito等（1996）发现老鼠基因最初命名为Alg3，现在象征Psen2，是人类PSEN2的同源物。指定ALG3用于对（16号染色体的基因601100）。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001老年痴呆症，家族，4
PSEN2，ASN141ILE
Levy-Lahad等在总共7个患有早发性家族性阿尔茨海默病的德国伏尔加家族中（AD4; 606889）（1995）发现在PSEN2基因的AT转换，导致asn141到ile（N141I）替换。

在伏尔加德国血统的4个血统书中，有3个属于Rogaev等人（1995年）发现N141I突变的杂合性，表明建立者的作用。

为了深入了解早老蛋白在早发家族性阿尔茨海默氏病发病机制中的意义，Tomita等（1997）在培养的细胞中表达具有伏尔加德国突变（N141I）的野生型PSEN2和PSEN2的cDNA，然后检查转染蛋白的代谢及其对分泌的淀粉样β蛋白（A-β）C端特性的影响。PSEN2被鉴定为50到55 kD的蛋白质，被切割产生35到40 kD的N末端片段和19到23 kD的C末端片段。N141I突变没有引起PSEN2代谢的任何显着变化。与突变体N141I PSEN2基因和人β-淀粉样蛋白前体蛋白双重转染的COS-1细胞，以及仅由N141I突变体PSEN2稳定转染的小鼠成神经细胞瘤细胞，与β-淀粉样蛋白42或43相比分泌的1.5到10倍多表达野生型PSEN2的那些。这些结果强烈建议富田等（1997年），与FAD连锁的N141I突变改变了APP的代谢，从而促进了最容易沉积在淀粉样斑块中的A-β形式的产生。因此，突变体PSEN2可通过改变APP的代谢而导致AD。

Marambaud等（1998）显示野生型PSEN2在人HEK293细胞中的表达增加了生理性α-分泌酶衍生产物APP-α的产生。相反，在表达PSEN2的N141I突变的细胞中，APP-α的分泌急剧减少。

Wijsman等（2005）指出，在伏尔加德国家庭中，PSEN2中存在N141I突变的阿尔茨海默氏病发病年龄范围很广。为了检查发病年龄变化的遗传基础证据，作者对9个已知至少具有1个受影响的PSEN2突变携带者的德国伏尔加家族进行了贝叶斯寡聚分离和连锁分析。该分析旨在评估APOE和PSEN2的作用以及影响AD发病年龄的其他基因座和环境的数量和作用（家庭效应）。分析表明，在这些伏尔加德国家庭中，APOE在改变发病年龄方面起着很小但重要的作用。有证据表明，E4等位基因的数目与发病年龄之间呈剂量依赖性。Wijsman等（2005年）计算了除APOE之外至少一个修饰位点的后验概率约为83％; PSEN2，APOE，其他基因座和家族效应引起的发病年龄差异分别约为70％，2％，6.5％和8.5％。

Yu等（2010年）证明了来自德国富尔达（黑森州）的一个家庭，该家庭具有由N141I突变引起的AD4，与早前报道的伏尔加河德国家庭具有相同的单倍型。这一发现表明，这种突变一定是在1760年代凯瑟琳大帝统治期间，伏尔加德国人从德国黑森州移居到俄罗斯之前发生的。此外，阿尔茨海默病（1907年）报道的原发性AD患者也与现代家庭住在同一黑森州地区，这增加了原发患者可能具有N141I突变的可能性。然而，穆勒等（2011年）从原发性AD患者脑组织切片（Auguste D'）提取的DNA中对PSEN2基因外显子5进行了测序，发现她没有携带N141I突变，从而证明了Yu等人的假说（2010）。

.0002老年痴呆症，家族，4
PSEN2，MET239VAL
Rogaev 等人在经病理证实的家族性AD（AD4; 606889）中，发现了具有早期发病（在50岁或之前）的意大利血统的扩展血统的所有4个受累成员（1995年）观察到PSEN2基因中1080A-G取代的杂合性，导致了met239-to-val（M239V）取代。

.0003 ALZHEIMER疾病，家族，4
PSEN2，ASP439ALA
Lleo等在一名早发（52岁）的阿尔茨海默氏病（AD4；606889）患者中，其载脂蛋白E的E2 / E3亚型是杂合的（107741.0001 / 107741.0015）（2001）确定了PSEN2基因的外显子12的杂合的A到C转换，导致在蛋白质的C末端部分的asp439到ala（D439A）替换。单倍型分析表明是母亲起源的，但患者的母亲已去世并被收养，不包括家族分析。六个无症状同胞没有携带突变。Lleo等（2001）建议突变可能改变蛋白质的内蛋白水解过程。

.0004老年痴呆症，家族，4
PSEN2，THR430MET
Ezquerra等人在患有早发性阿尔茨海默病（AD4; 606889）的家庭的受影响成员中（2003年）确定了PSEN2基因第12外显子的C到T改变，导致thr430到met（T430M）取代。该突变还存在于比先证者年龄更早的认知健康同胞中，表明该人的外显率降低或发病较晚。这个家庭发病的年龄是可变的（45至65岁）。T430M突变位于蛋白的C末端，这可能会破坏蛋白内切加工和蛋白功能。在50位无关的健康对照或80位无关的AD患者中未检测到该突变。

.0005 ALZHEIMER疾病，家族，4
PSEN2，THR122PRO
Finckh等在3名患有早发性AD的家庭的受影响成员中（AD4；606889）（2000年）确定了PSEN2基因中的thr122-to-pro（T122P）突变。先证者在46岁时发病。她的临床病程与她的母亲和祖母相似，都是突变携带者，他们分别去世，享年48岁和51岁。Finckh等（2000）评论了相似的临床表型和T122P突变的高渗透性。

.0006 ALZHEIMER疾病，家族，4
PSEN2，MET239ILE
Finckh等人在一个有4名成员患有早发性AD的意大利家庭中（AD4；606889）（2000年）确定了PSEN2基因中met239-to-ile（M239I）突变的杂合性。先证者的发病年龄为58岁。五个同胞携带了该突变，但其中只有三个患有AD。作者指出，这种表型变异或外显率降低在PSEN2突变中并不罕见。

.0007 ALZHEIMER疾病，家族，4
PSEN2，THR122ARG
Binetti等人在3个意大利同胞中，其中2个是单卵双胞胎姐妹（2003）在PSEN2基因的外显子5发现了杂合的365C-G颠倒，导致thr122对arg（T122R）替换。先证者，男，双胞胎姐妹中的一个，患有早发型非典型痴呆，可能是阿尔茨海默氏病的一种变体（AD4；606889）。另一个携带突变的双胞胎姐妹在60岁时没有症状性疾病。哥哥表现出注意力缺陷，语言障碍，失用症和整体认知能力下降。患病的双胞胎姐姐表现出冷漠和沮丧的早期症状，随后表现出不适当和不受抑制的行为以及记忆力和语言缺陷。据报告，他们的母亲，姨母和祖母也患有类似疾病。先证者还具有the病毒蛋白M129V多态性（176640.0005）。

.0008扩张性心肌病，1V
包括4岁的家族性老年痴呆症
PSEN2，SER130LEU
Li等人有 2个家庭（2006年）发现，特发性扩张型心肌病（CMD1V; 613697）与PSEN2基因第5外显子中的756C-T过渡区分开，预测导致ser130-leu（S130L）氨基酸变化。该突变以杂合状态存在。他们都是白人家庭。据Tedde 等人报道，这种突变与阿尔茨海默氏病（AD4; 606889）有关（2003）。

.0009 ALZHEIMER疾病，家族，4
PSEN2，ALA85VAL
Piscopo等人在一个患有阿尔茨海默氏病（AD4；606889）的撒丁岛家庭的受影响成员中（2008年）发现PSEN2基因第4外显子杂合的C到T过渡，导致PSEN2 N端胞质部分靠近跨膜结构域1的ala85到val（A85V）取代。在这个家庭中是非典型的：4位患者中有3位出现帕金森综合症，除了典型的AD征象外，还包括僵硬，姿势不稳和运动迟缓。两名患者出现幻觉。1名患者的神经病理学发现显示β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结以及遍布大脑的许多路易氏体。这些发现也与路易体痴呆的临床诊断相符（127750）。