线粒体缺陷和过氧化物酶体分裂导致的脑病 1; EMPF1

EMPF

▼ 描述

由于线粒体和过氧化物酶体裂变 1（EMPF1）缺陷导致的脑病的特点是精神运动发育迟缓和肌张力低下，可能导致儿童期死亡。许多患者出现难治性癫痫发作，与癫痫性脑病一致，随后表现出神经功能衰退。发病年龄、特征和严重程度各不相同，一些患者可能没有线粒体或过氧化物酶体功能障碍的临床证据（Sheffer 等人，2016 年总结；Fahrner 等人，2016 年总结）。

线粒体和过氧化物酶体裂变缺陷引起的脑病的遗传异质性

另请参见 EMPF2（617086），由染色体 2q36 上的 MFF 基因（614785）突变引起。

▼ 临床特征

沃特汉姆等人（2007）报道了一名新生女婴，她的父母都是英国血统的白种人，但她患有全身性疾病，导致婴儿期死亡。母亲注意到怀孕期间胎动减少。出生后，婴儿在几天内状况良好，但在出生后第一周就出现喂养不良和神经功能障碍，包括肌张力低下、自发运动少、无腱反射、对光刺激无反应以及视觉固视不良。她患有轻度畸形，有小头畸形、深陷的眼睛和尖下巴。视盘苍白且呈杯状，MRI 显示两个额叶的异常回旋模式延伸至侧裂周围区域，并与髓鞘形成障碍相关。实验室研究显示持续性乳酸血症和极长链脂肪酸血浆浓度轻度升高。她在37天时突然去世。对患者成纤维细胞的研究没有显示线粒体氧化磷酸化或线粒体复合物活性缺陷，肌肉活检基本正常，没有参差不齐的红色纤维。然而，免疫荧光显微镜分析显示，与对照组相比，成纤维细胞中的过氧化物酶体较少，并且过氧化物酶体的大小变化明显，并且经常排列成行。这种排列类似于在过度表达显性失活突变体 DLP1 的哺乳动物细胞中或那些因 RNA 干扰而下调 DLP1 表达的哺乳动物细胞中看到的排列（Koch 等，2003；Li 和 Gould，2003）。由于此类哺乳动物细胞也表现出线粒体裂变缺陷（Smirnova 等，2001；Yoon 等，2001），Waterham 等（2007）使用荧光线粒体探针研究了患者成纤维细胞的线粒体。患者成纤维细胞中的线粒体呈细长、缠结的管状结构，主要集中在细胞核周围。

谢弗等人（2016）报道了一名 2 岁男孩，其父母无关的阿拉伯人患有严重的神经系统疾病，其特征是新生儿肌张力低下和呼吸功能不全、精神运动发育迟缓和对疼痛不敏感。2岁时，他可以爬行，但不能站立或说话。他患有产后小头症、整体生长不良、手足徐动、流口水、拇指和大脚趾宽、肌张力降低；没有明显的畸形特征。脑成像显示髓鞘形成延迟。血浆乳酸轻度升高，患者成纤维细胞表现出孤立的线粒体复合物 IV 缺陷，以及 ATP 产生和耗氧量减少（分别减少 30% 和 40%）。从患者成纤维细胞中分离的线粒体显示出细长的形态，

范斯通等人（2016）报道了一名 7 岁男孩，其父母为非亲属白人，精神运动发育严重迟缓，并在 1 岁时出现难治性癫痫。他患有阵挛性、局灶性和全身强直阵挛性癫痫发作，并经历过数次癫痫持续状态发作。他不能走动，也很少说话。他没有明显的畸形特征，脑成像正常。骨骼肌活检显示一些线粒体中存在同心嵴和/或致密颗粒增加，并且电子显微镜下显示许多肌膜下线粒体聚集体。患者成纤维细胞的共聚焦显微镜显示线粒体网络过度融合。然而，肌肉和皮肤成纤维细胞中的呼吸链酶学以及成纤维细胞中的乳酸/丙酮酸比率正常，血清乳酸也是如此。没有证据表明过氧化物酶体功能障碍。范斯通等人（2016）指出了诊断的困难，因为该患者在标准筛查测试中没有线粒体功能障碍的临床证据，并表明该疾病可能是由神经元内线粒体分布异常引起的。

法尔纳等人（2016）报道了 2 名无关的男孩在 4 至 5 岁时出现癫痫性脑病，并在正常的早期发育后出现随后的神经功能衰退。两名儿童在癫痫持续状态突然发作之前均患有代谢损伤：一名患者在接种 DTaP 加强疫苗接种后 2 周出现癫痫发作，而另一名患者则在病毒性疾病和轻微头部外伤后出现癫痫发作。两人都患有难治性癫痫，随后出现发育退化和进行性神经系统衰退。一名儿童行走困难、言语困难和认知能力下降。第二个孩子坐轮椅，患有严重的整体发育迟缓、肌阵挛和肌张力亢进；他接受了气管切开术和 G 形管。两名患者均持续癫痫发作，脑部影像学显示进行性弥漫性脑萎缩，尤其影响海马体以及丘脑的非特异性信号变化。血清乳酸正常，1例患者肌肉活检正常。

曹等人（2016）报道了一名患有 EMPF1 的男孩，表现为整体发育迟缓、肌张力低下和癫痫持续状态。他的发育一直正常，直到 5 个月大时，他出现癫痫发作，随后出现神经发育退化。脑成像显示进行性脑容量减少、脱髓鞘、胼胝体变薄以及皮质中 T2 加权高信号病变。血清乳酸水平最初正常，但在 4 岁时升高。肌肉活检显示线粒体呼吸链活性轻度降低和线粒体多形性。5岁时，他因严重癫痫持续状态并伴有呼吸衰竭而去世。

范德勒等人（2019）报道了一名患有小头症的女婴，在 4 个月大时未能发育成长。6 个月大时，她出现粗大运动迟缓、躯干肌张力减退、惊吓反应增加、视觉追踪能力下降和乳酸性酸中毒。脑部核磁共振显示白质体积减少。8个月大时，她出现进食不良、腹泻、尿量减少，超声心动图显示左心室扩张、射血分数降低、缩短分数降低。她在 8 个月大时死于充血性心力衰竭和心源性休克。尸检评估显示线粒体心肌病，其特征是心肌细胞异常，线粒体增大。神经病理学显示细胞内细胞器（例如线粒体）在中脑、小脑和脑桥中积累，

常染色体隐性遗传

尹等人（2016）报道了 2 名婴儿同胞，他们的父母都是无关的菲律宾人，他们患有 EMPF，导致婴儿期死亡。两者在出生时均表现出严重的肌张力低下、缺乏呼吸用力、无自发运动和缺乏深部腱反射。一名婴儿的脑成像正常，而另一名婴儿则显示出严重的缺氧缺血性损伤。实验室研究未显示血清乳酸增加或过氧化物酶体疾病的生化证据。患者在 8 天零 3 周时死亡。尸检显示大脑和脊髓的神经元中存在细胞质内透明的嗜酸性圆形小球。海马神经元和小脑浦肯野细胞的电子显微镜显示多个巨大的线粒体，其中包含彼此平行排列的细长嵴。在神经胶质细胞或非神经元细胞中没有发现巨大的线粒体。脊髓髓鞘含量减少，后神经根髓鞘化不良；周围神经也表现出髓鞘形成不良，有髓轴突数量显着减少。骨骼肌检查未见异常。两名患者周围神经系统的髓鞘形成缺陷与深部腱反射的缺失和严重的肌无力一致。全外显子组测序在两个同胞的 DNM1L 基因（603850.0004 和 603850.0005）中发现了复合杂合截短突变，与功能完全丧失一致。腓肠神经样本显示，与年龄匹配的对照相比，两名患者均缺乏 DNM1L 蛋白。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。研究结果证实了 DNM1L 和线粒体裂变在正常人类发育和生存中的核心作用。尹等人（2016）指出该家族的常染色体隐性遗传模式是由功能丧失突变引起的，这与之前报道的 DNM1L 基因新生杂合突变患者不同，该突变可能导致功能获得。

纳斯卡等人（2016）报道了 2 名兄弟，年龄分别为 16 岁和 3 ，患有缓慢进展的神经系统疾病，其特征是精神运动发育迟缓，在大约 1 岁时变得明显。患者有斜视、动眼神经失用、构音障碍、辨距困难、反射亢进、锥体征和严重行走困难。哥哥的脑部成像显示丘脑底核有轻微异常。来自老年患者的成纤维细胞显示出孤立的部分复合物 IV 缺陷（对照的 53%）和线粒体 DNA 含量降低（对照的约 50%），但肌肉样本显示所有线粒体呼吸链酶的活性正常。实验室研究表明，哥哥的乳酸从 12 岁时开始增加；弟弟的血清乳酸正常。没有过氧化物酶体缺陷的生化证据。基因组的靶向测序鉴定出 DNM1L 基因中的复合杂合突变：S36G（603850.0007）和截短突变（603850.0005）。每个未受影响的父母均携带 1 个杂合状态突变。尽管免疫荧光研究显示线粒体和过氧化物酶体动力学均受损，但对患者进行的常规实验室研究并未提供有关这些缺陷的信息。

▼ 分子遗传学

Waterham 等人在成纤维细胞研究中对一名患有系统性致死性疾病且过氧化物酶体和线粒体异常的新生女婴进行了研究（2007）鉴定了 DNM1L 基因中的从头杂合突变（A395D; 603850.0001）。该突变与线粒体和过氧化物酶体裂变的严重缺陷有关，表明存在显性失活效应。

Vanstone 等人在一名 7 岁男孩中发现了 EMPF1，其父母是非亲属白人，患有 EMPF1（2016）鉴定了 DNM1L 基因中的从头杂合错义突变（G362D; 603850.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

Sheffer 等人在一名 2 岁男孩中发现了 EMPF1，该男孩的父母是无亲缘关系的阿拉伯人（2016）鉴定了 DNM1L 基因中的从头杂合错义突变（G362S; 603850.0003）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。将突变转染到成纤维细胞中会导致线粒体形态发生显着改变，大量线粒体簇集中在细胞的一小部分区域，而其余部分则不存在。转染细胞也比对照细胞小 60%。

Fahrner 等人在 2 名无血缘关系的男孩中发现，他们在正常早期发育后的童年时期出现了 EMPF1（2016）鉴定了 DNM1L 基因中的从头杂合错义突变（R403C; 603850.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。小鼠细胞和酵母的体外功能表达研究表明，R403C 突变导致自组装受损、线粒体共定位减少以及显性失活方式的线粒体裂变缺陷。法尔纳等人（2016）指出 DNM1L 的高阶寡聚对于正常功能至关重要，因为它有助于募集到线粒体表面并增强 GTP 水解活性。这种突变的影响不像 A395D（603850.0001）那样严重，这可能解释了这些儿童较晚出现症状的原因。

Chao 等人在患有 EMPF1 的男孩中（2016）鉴定了 DNM1L 基因中的从头杂合错义突变（G350R; 603850.0008）。通过全外显子组测序发现的这种突变并不存在于父亲体内，但在母体血液中以较低水平存在（6％至8％），表明存在体细胞嵌合现象。果蝇中 G350R 突变的表达导致过氧化物酶体大小增加、细胞分布改变、每个细胞总过氧化物酶体数量减少、线粒体形态异常和线粒体转移异常，并具有显性负效应。

Vandeleur 等人在患有 EMPF1 的女婴中（2019）鉴定了 DNM1L 基因中的从头杂合错义突变（E410K; 603850.0011）。该突变通过三重全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。