甲基-CpG-结合蛋白2； MECP2

HGNC 批准的基因符号：MECP2

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,021,572-154,097,716（来自 NCBI）

▼ 描述

MECP2 与甲基化 CpG 结合，是一种染色质相关蛋白，可以激活和抑制转录。它是神经元成熟所必需的，并且受到发育调节（Swanberg 等人的总结，2009）。

▼ 克隆和表达

Lewis 等人（1992）从大鼠脑 cDNA 文库中鉴定并克隆了 Mecp2。推导的 492 个氨基酸的蛋白质分子量为 53 kD，富含碱性氨基酸和潜在的磷酸化位点。免疫荧光染色显示Mecp2沿染色体的分布与甲基-CpG平行。在小鼠中，Mecp2 集中在着丝粒周围异染色质中，其中含有约 40% 的基因组 5-甲基胞嘧啶。与甲基 CpG 结合蛋白 1（MBD1；156535）不同，MECP2 能够结合单个甲基 CpG 对。南等人（1993）克隆了大鼠 Mecp2 基因并定义了甲基 CpG 结合域（MBD）。MBD 长 85 个氨基酸，专门与含有一个或多个对称甲基化 CpG 的 DNA 结合。

D'Esposito 等人使用大鼠 MECP2 探针筛选人类骨骼肌 cDNA 文库（1996）分离出人类同源物，其编码推导的 485 个氨基酸的蛋白质。人类和大鼠蛋白质的总体序列同一性为 93%，MBD 区域的同一性为 100%。Northern 印迹分析在所有分析的组织中检测到 1.8 kb 转录物，其中在心脏和骨骼肌中表达水平最高。

姆纳扎卡尼安等人（2004）鉴定了一种迄今为止未知的 MECP2 亚型，他们称之为 MECP2B。他们将已知的异构体称为 MECP2A，它在外显子 2 中具有翻译起始位点，并使用全长外显子 3 和 4 产生 486 个残基的蛋白质。相比之下，MECP2B 转录本使用 MECP2 的外显子 1，跳过外显子 2，然后使用全长外显子 3 和 4，产生 498 个残基的蛋白质。因此，2 个亚型在 N 末端不同。MECP2B 在所有组织中表达，包括胎儿和成人的大脑和大脑亚区域。在成人大脑中，MECP2B 的表达量比 MECP2A 高 10 倍。MECP2A 在胎盘、肝脏和骨骼肌中表达更丰富。MECP2A 和 MECP2B（或 MECP2-β）亚型也分别称为 MeCP2_e2（由外显子 2、3 和 4 编码）和 MeCP2_e1（由外显子 1、3、

在小鼠中，Itoh 等人（2012）证明了 Mecp2_e2 同工型在胎盘发育和胚胎活力中的作用（参见动物模型）。

▼ 基因结构

Reichwald 等人（2000）确定人类MECP2基因有4个外显子。

▼ 测绘

Quaderi 等人的地图（1994）将小鼠 Mecp2 基因定位到小鼠 X 染色体中央跨度 L1cam 和 Rsvp 之间 40 kb 的间隔，靠近微卫星标记 DXMit1。已知该区域与人类 Xq28 同线性，并且除 F8A 外，两个物种之间的基因座顺序是保守的。因此，D'Esposito 等人（1996）预计人类 MECP2 基因位于 L1CAM（308840）和 RCP/GCP 色觉位点之间。将包含位于这两个点之间的所有 YAC 的过滤器与大鼠 Mecp2 探针杂交，并且 3 个重叠的 YAC 对 MECP2 呈阳性，将 MECP2 置于 RCP/GCP 色觉簇约 70 kb 着丝粒处。通过荧光原位杂交，Vilain 等人（1996）确认了MECP2的Xq28图谱位置。

▼ 生化特性

溶液结构

大木等人（2001）报道了与甲基化DNA结合的人类MBD1的保守MBD的溶液结构。DNA 结合导致 MBD1 中的环折叠成主要且新颖的 DNA 结合界面。甲基化位点的甲基和 CG 序列的识别是由于形成疏水斑块的 5 个高度保守的残基。作者得出的结论是，该结构表明 MBD 如何在不遇到核心组蛋白空间干扰的情况下访问核小体 DNA。

电子显微镜

乔治尔等人（2003）使用电子冷冻显微镜和电子显微镜断层扫描来表征重组人 MECP2 和 12 聚体核小体阵列之间形成的复合物。在每个核小体接近 1 MECP2 的摩尔比下，MECP2 的结合将扩展的核小体阵列转化为广泛压缩的 60S 椭圆体结构。当每个核小体的摩尔比等于或高于 1 MECP2 时，60S 颗粒组装成形态上确定的寡聚超结构。MECP2 介导染色质压缩的能力不需要其 MBD。乔治尔等人（2003）得出结论，MECP2 是一种染色质浓缩蛋白，可介导新型二级染色质结构的组装。

▼ 基因功能

X连锁基因的失活通常与该基因5-prime末端的CpG岛甲基化有关。识别并结合 DNA 中甲基化碱基的蛋白质包括甲基化 DNA 结合蛋白 MECP2。为了确定该基因是否从失活的 X 染色体表达，Adler 等人（1995）在小鼠中使用了 X/常染色体易位系统，其中可以检测失活 X 染色体上 Mecp2 等位基因的表达。这些实验的结果表明 Mecp2 在小鼠体内发生 X 失活。德埃斯波西托等人（1996）证明人类的 MECP2 基因会发生 X 失活。

为了查明 MECP2 的异染色质定位是否依赖于 DNA 甲基化，Nan 等人（1996）在培养细胞中瞬时表达大鼠 Mecp2-LacZ 融合蛋白。完整蛋白在野生型细胞中靶向异染色质，但在基因组 DNA 甲基化水平较低的突变细胞中定位不足。Mecp2 内的删除表明异染色质的定位需要 85 个氨基酸的甲基 CpG 结合结构域，而不是蛋白质的其余部分。因此，Mecp2 是体内甲基 CpG 结合蛋白，并且可能是 DNA 甲基化下游后果的主要介质。

MECP2 是一种丰富的染色体蛋白，在体外与甲基化 DNA 特异性结合，并在体内依赖于甲基-CpG 的染色体分布。为了评估其功能意义，Tate 等人（1996）使用含有 lacZ 报告基因的无启动子基因靶向构建体突变了雄性小鼠胚胎干（ES）细胞中的 X 连锁基因。缺乏MECP2的突变ES细胞的生长活力与亲本系相同，并且能够进行相当大的分化。然而，源自几个孤立突变系的嵌合胚胎表现出发育缺陷，其严重程度与突变细胞的分布呈正相关。结果向作者证明，MECP2 与 DNA 甲基转移酶（DNMT1；126375）一样，在干细胞中是可有可无的，但对于胚胎发育却是必需的。

南等人（1997）发现天然和重组大鼠 Mecp2 在体外抑制甲基化启动子的转录，但不抑制非甲基化启动子。此外，Mecp2 能够从含有甲基 CpG 的预组装染色质中置换组蛋白 H1（HIF1；142709）。这些特性，加上 Mecp2 的丰度及其 2-bp 结合位点的高频率，表明其在脊椎动物基因组中作为全局转录抑制因子。南等人（1998）研究了 Mecp2 的抑制机制。Mecp2 以甲基化依赖性方式与染色体紧密结合。它包含一个转录抑制结构域（TRD），可以在体外和体内远距离发挥作用。南等人（1998）表明，位于 TRD 的 Mecp2 区域与含有转录阻遏物 mSin3A 和组蛋白脱乙酰酶的辅阻遏物复合物相关联（参见 HDAC1；601241）。体内转录抑制可通过脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素 A 缓解，表明组蛋白（和/或其他蛋白质）的脱乙酰化是该抑制机制的重要组成部分。数据表明，DNA 甲基化和组蛋白脱乙酰化这两种基因调控全局机制可以通过 Mecp2 连接起来。在非洲爪蟾卵母细胞中，DNA 甲基化主要通过组装抑制性核小体阵列来沉默转录。琼斯等人（1998）发现 Mecp2 和甲基化 DNA 产生的沉默可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶来缓解，促进染色质重塑和转录激活。这些结果建立了 DNA 甲基化依赖性转录沉默与染色质修饰之间的直接因果关系。

沙巴齐安等人（2002）研究了 Mecp2 蛋白在小鼠和人类发育过程中的空间和时间分布。通过蛋白质印迹分析，他们发现成年小鼠的Mecp2在脑、肺和脾中含量较高，在心脏和肾脏中含量较低，在肝脏、胃和小肠中几乎检测不到。蛋白质水平和RNA水平之间没有明显的相关性，这表明翻译可能受到组织特异性因素的转录后调节。小鼠和人类中 Mecp2 表达的时间与中枢神经系统的成熟相关，个体发育较旧的结构（如脊髓和脑干）先于较新的结构（如海马和大脑皮层）变得阳性。在皮质中，Mecp2 首先出现在 Cajal-Retzius 细胞中，然后是更深层、更成熟的皮质层的神经元，最后是更浅层的神经元。Mecp2 蛋白最终存在于大多数神经元中，但在神经胶质细胞中不存在。沙巴齐安等人（2002）提出，只有当神经元达到一定程度的成熟时，Mecp2 才可能变得丰富。

陈等人（2003）发现 MECP2 选择性地结合 BDNF（113505）启动子 III，并发挥抑制 BDNF 基因表达的作用。膜去极化触发钙依赖性磷酸化并从 BDNF 启动子 III 释放 MECP2，从而促进转录。陈等人（2003）得出结论，MECP2 在神经元活动依赖性基因调控的控制中发挥着关键作用，并且该过程的失调可能是 Rett 综合征病理学的基础（RTT; 312750）。

马蒂诺维奇等人（2003）报道，去极化后小鼠神经元中 BDNF 的合成增加与 BDNF 基因调节区域内 CpG 甲基化的减少相关。此外，BDNF 转录的增加涉及 MECP2-组蛋白脱乙酰酶-Sin3A（607776）抑制复合物与其启动子的解离。马蒂诺维奇等人（2003）得出结论，DNA 甲基化相关的染色质重塑对于活动依赖性基因调控非常重要，这可能对神经可塑性至关重要。马蒂诺维奇等人（2003）提出了一个模型，其中 DNA 甲基化及其相关的染色质重塑在调节基因转录对神经元活动的反应中发挥着关键作用。任何关键位点的 CpG 甲基化都可能增加 MECP2 结合的可能性，

在非洲爪蟾胚胎中，Stancheva 等人（2003）发现，在初级神经发生过程中，R168X（300005.0020）截短的 Mecp2 无法与 Smrt（NCOR2; 600848）复合物相互作用或完全激活 Hairy2a（Notch 调节的神经元阻遏蛋白）。Mecp2 活性的破坏导致神经元分化过程中初级神经元的异常模式。

Kimura 和 Shiota（2003）通过在人胚胎肾细胞中表达啮齿动物 cDNA，表明 Dnmt1 直接与 Mecp2 相互作用。Dnmt1 与 HDAC 以及 Mecp2 形成复合物，但与 Mecp2 相互作用的 Dnmt1 不结合 Hdac1。Mecp2 可以与半甲基化和完全甲基化的 DNA 形成复合物。免疫沉淀的 Mecp2 复合物显示出对半甲基化 DNA 的 DNA 甲基转移酶活性。Kimura 和 Shiota（2003）得出结论，DNMT1 与 MECP2 结合，以便在细胞分裂过程中维持甲基化。

哈里克里希南等人（2005）发现 BRM（SMARCA2; 600014）与小鼠成纤维细胞和人 T 淋巴细胞白血病细胞中的 MECP2 相关，并且这种关联在功能上与抑制有关。启动子甲基化指定 MECP2 和 BRM 的募集，甲基化的抑制导致它们的释放。MECP2-BRM 辅抑制复合物直接招募到 FMR1 基因，脆弱 X 细胞中的体细胞敲低减轻了抑制。哈里克里希南等人（2005）得出结论，MECP2 和 SWI/SNF 复合体的组成部分都参与基因抑制。

克洛泽等人（2005）发现 MECP2 和 MBD2（603547）占据的基因组位点在很大程度上是相互排斥的。MBD2 能够在 MECP2 缺失所腾出的位点上定殖，但反之则不然。体外 MECP2 结合位点的人工选择表明，MECP2 需要与甲基 CpG 相邻的 4 个或更多碱基对进行 A/T 运行才能有效结合 DNA。克洛泽等人（2005）得出结论，甲基-CpG 对于 MECP2 结合是必要的，但还不够。

南等人（2007）发现 MECP2 与 ATRX（300032）相互作用，ATRX 是一种在 α-地中海贫血/智力低下综合征（301040）中发生突变的 DNA 解旋酶/ATP 酶。对培养小鼠细胞的研究表明，MECP2 将 ATRX 的 C 端解旋酶结构域靶向异染色质灶。Mecp2 缺失小鼠的神经元中 ATRX 的异色定位受到干扰。研究结果表明，MECP2-ATRX 相互作用的破坏会导致导致精神发育迟滞的病理变化。

舒勒等人（2007）发现带有 MECP2 突变的 RTT 患者的淋巴母细胞和脑细胞显示印迹基因 PEG3（601483）和 PEG10（609810）的正常印迹，表明 MECP2 蛋白对于正常印迹的发生不是必需的。

在啮齿类动物的脑组织中，Deng 等人（2007）将 FXYD1（602359）启动子鉴定为 MECP2 的内源靶标，可引起 FXYD1 的转录调节。转基因 Mecp2 缺失小鼠的额叶皮质中 Fxyd1 mRNA 和蛋白质水平增加，与 Rett 综合征患者中观察到的情况相似。Mecp2 缺失小鼠中 Fxyd1 表达增加与额叶皮层 Na,K-ATP 酶活性降低相关。在培养的小鼠神经元中，与对照组相比，Fxyd1 的过度表达与神经元树突树和脊柱形成减少有关，这一发现在 Rett 综合征中观察到。总体而言，结果表明 MECP2 失活导致的 FXYD1 去抑制可能与 Rett 综合征的神经发病机制有关。

查鲁尔等人（2008）检查了缺乏或过度表达 MECP2 的小鼠下丘脑的基因表达模式。在这两种模型中，MECP2 功能障碍都会引起数千个基因表达水平的变化，但不出所料，大多数基因（约 85%）似乎被 MECP2 激活。查鲁尔等人（2008）然后选择了 6 个基因：SST（182450）、OPRK1（165196）、MEF2C（600662）、GAMT（601240）、GPRIN1（611239）和 A2BP1（605104），并证实 MECP2 与其启动子结合。此外，Chahrour 等人（2008）表明 MECP2 在激活靶标的启动子处与转录激活因子 CREB1（123810）相关，但与抑制靶标的启动子不相关。查鲁尔等人。

斯万伯格等人（2009）通过染色质免疫沉淀分析表明，EGR2（129010）与 MECP2 启动子结合，而 MeCP2 与 EGR2 的内含子 1 增强子区域结合。通过 RNAi 降低培养的人神经母细胞瘤细胞中的 EGR2 和 MeCP2 水平，反过来又降低了 EGR2 和 MECP2 及其蛋白质产物的表达。通过定量免疫荧光检测，Mecp2 缺陷的小鼠皮质样本显示 EGR2 显着降低。此外，MeCP2 和 EGR2 在小鼠和人类皮质的出生后发育过程中显示出协调增加的水平。与年龄匹配的对照相比，Rett 和自闭症（209850）死后皮层样本显示 EGR2 显着减少。斯万伯格等人（2009）提出了活动依赖性 EGR2/MeCP2 通路失调在 Rett 综合征和自闭症中的作用。

阿布哈齐拉等人（2009）对 RTT 和 AS 患者脑组织中细胞骨架相关基因的表达进行了分析。表达降低的基因的显着例子是 TUBA1B（602530）和 TUBA3（TUBA1A; 602529），它们分别编码普遍存在的 α-微管蛋白和神经元特异性 α-微管蛋白。根据这些基因的下调，相应的蛋白质产物——酪氨酸α-微管蛋白的水平也降低。在 Mecp2（-/y）小鼠胚胎成纤维细胞中也观察到低水平的 α-微管蛋白和恶化的细胞形态。通过引入并表达人类 MECP2 基因，这些细胞中 MeCP2 缺陷的影响被完全逆转。阿布哈齐拉等人（2009）提出MECP2参与神经元α-微管蛋白的调节。

穆特里等人（2010）表明，在 Mecp2 缺失的情况下，啮齿类动物的 L1 神经元转录和逆转录转座会增加。他们利用源自人类诱导多能干细胞和人体组织的神经元祖细胞发现，携带 MeCP2 突变的 Rett 综合征患者对 L1 逆转录转座的易感性增加。穆特里等人（2010）得出结论，L1 逆转录转座可以通过组织特异性方式进行控制，并且疾病相关的基因突变可以影响神经元 L1 逆转录转座的频率。

弗兰尼等人（2010）证明 MeCP2 在体外和体内与 YY1（600013）相互作用。弗兰尼等人（2010）表明 MeCP2 与 YY1 合作抑制编码线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶的 ANT1（103220）基因。重要的是，在缺乏 MeCP2 的人类和小鼠细胞系、Rett 患者成纤维细胞以及 MeCP2 缺失小鼠的大脑中，ANT1 mRNA 水平升高。弗兰尼等人（2010）进一步证明，MeCP2 缺失小鼠中 ANT1 蛋白水平上调。

Ebert 等人使用磷酸胰蛋白酶图谱（2013）鉴定了 3 个活性依赖性 MeCP2 磷酸化位点（S86、S274 和 T308）。这些位点的磷酸化是由神经元活动、脑源性神经营养因子（BDNF; 113505）或提高细胞内 cAMP 水平的药物不同诱导的，表明 MeCP2 可能作为基因表达的表观遗传调节因子，整合来自环境的不同信号。艾伯特等人（2013）表明，T308 的磷酸化会阻断 MeCP2 阻遏物结构域与核受体辅阻遏物（NCoR）复合物的相互作用（参见 600849），并抑制 MeCP2 抑制转录的能力。在携带常见人类 RTT 错义突变 R306C（300005.0016）的敲入小鼠中，神经元活动未能诱导 MeCP2 T308 磷酸化，表明 T308 磷酸化的缺失可能会导致 RTT。与这种可能性一致的是，小鼠中 MeCP2 T308A 的突变导致活性调节基因子集的诱导减少并导致类似 RTT 的症状。艾伯特等人（2013）得出结论，MeCP2 在 T308 处的活性依赖性磷酸化调节 MeCP2 与 NCoR 复合物的相互作用，而人类的 RTT 可能部分归因于活性依赖性 MeCP2 T308 磷酸化的丧失以及 MeCP2 与 NCoR 复合物磷酸化调节的相互作用的破坏。

McFarland 等人使用亨廷顿病（HD; 143100）的小鼠和细胞模型（2014）表明突变的 Htt（613004）蛋白直接与 Mecp2 相互作用。Htt-Mecp2 相互作用在存在扩展的聚谷氨酰胺束的情况下增强，并且与细胞质相比，在细胞核中更强。当突变体 Htt 存在时，Mecp2 与 Bdnf 启动子的结合增加。在表达突变体 Htt 的细胞中通过小干扰 RNA 处理降低 Mecp2 表达会增加 Bdnf 水平，表明 MECP2 下调 HD 中的 BDNF 表达。麦克法兰等人（2014）提出 HTT 和 MECP2 之间的异常相互作用导致 HD 中的转录失调。

Sugino 等人通过对 Mecp2 敲除小鼠的离散神经元亚型的表达谱进行分析（2014）发现 Mecp2 的缺失主要导致涉及神经元连接和通讯的基因的失调。上调的基因偏向于较长的基因，而下调的基因则没有表现出这种偏向，这表明 MECP2 选择性抑制长基因。由于参与神经元连接和交流的基因在较长的基因中丰富，作者提出，MECP2 缺失后这些基因的失调表明了雷特综合征中回路功能改变的可能病因。

Gabel 等人通过鉴定 Mecp2 突变小鼠模型和人类 RTT 大脑中基因表达的全基因组长度依赖性增加（2015）提出的证据表明，MECP2 通过与长基因内的甲基化 CA 位点结合来抑制基因表达，并且在缺乏 MECP2 的神经元中，减少长基因的表达可以减轻 RTT 相关的细胞缺陷。此外，作者发现长基因作为一个群体丰富了神经元功能，并在大脑中选择性表达。加贝尔等人（2015）得出的结论是，这些发现表明 MECP2 的突变可能通过特异性破坏大脑中的长基因表达而导致神经功能障碍。

蒂洛森等人（2017）测试了 MeCP2 的单一主导功能是将 DNA 与 NCoR/SMRT 复合物物理连接的假设，方法是去除除甲基 CpG 结合和 NCoR/SMRT 相互作用域之外的几乎所有氨基酸序列。蒂洛森等人（2017）发现表达缺乏 N 端和 C 端区域（大约一半天然蛋白）的截短 MeCP2 的小鼠表型接近正常，而那些表达最小 MeCP2 且缺乏中心结构域的小鼠存活超过 1 年，仅出现轻微症状。当通过基因激活或病毒介导的传递到大脑中将这种最小的蛋白质引入 MeCP2 缺陷小鼠时，能够预防或逆转神经系统症状。蒂洛森等人（2017）的结论是，尽管整个 MeCP2 蛋白序列具有进化保守性，

李等人（2020）表明小鼠Mecp2是细胞内异染色质凝聚物的动态成分，并受到DNA刺激形成液体状凝聚物。Mecp2 的多个结构域有助于凝结物的形成，而与 Rett 综合征相关的人类 MECP2 突变破坏了 MECP2 形成凝结物的能力。Mecp2 形成的缩合物选择性地掺入并浓缩了异染色质辅因子，而不是常染色质转录活性缩合物的成分。李等人（2020）提出 MECP2 通过其冷凝物分配特性增强异染色质和常染色质的分离，并且冷凝物的破坏可能是导致 Rett 综合征的 MECP2 突变的结果。

▼ 分子遗传学

Caballero 和 Hendrich（2005）综述了 MECP2 在发育中大脑中的作用、MECP2 介导的抑制的目标，以及错误表达的基因目标可能导致 RTT 临床表现的影响。

雷特综合症

Rett 综合征（RTT；312750）是一种进行性神经发育障碍，也是女性智力低下的最常见原因之一。由于 RTT 几乎只发生在女性中，因此有人提出 RTT 是由 X 连锁显性突变引起的，对半合子男性具有致命性。Amir 等人对位于 Xq28 区域（包含 Rett 综合征基因座）的基因进行了系统突变分析（1999）确定 MECP2 基因突变是某些 RTT 病例的原因。在 21 名散发性 RTT 患者中，有 5 名是 Amir 等人（1999）在编码MECP2基因高度保守的甲基结合结构域的区域发现了3个从头错义突变（300005.0001、300005.0002、300005.0007），以及从头移码和从头无义突变（300005.0021），两者都破坏了转录抑制域。在 8 例家族性 Rett 综合征病例中，Amir 等人（1999）在 1 个有 2 个受影响同父异母姐妹的家庭中发现了额外的错义突变（300005.0008）的分离。在他们的专性携带者母亲中没有检测到这种突变，这表明母亲是这种突变的种系嵌合体。作者认为，这些发现表明异常的表观遗传调控是雷特综合征发病机制的潜在机制。

万等人（1999）回顾了 Amir 等人发现的突变（1999）并添加了 5 个额外突变（参见，例如 300005.0003、300005.0020）。其中，5个是错义突变，5个是蛋白质截短突变，1个是变异类型突变。他们发现导致 Rett 综合征的错义突变是从头开始的，并且影响 MECP2 的保守域。所有核苷酸取代均涉及 CpG 热点处的 CT 转变。他们提出的证据表明，一些携带导致 RTT 的 MECP2 突变的男性可能会存活到出生，而具有有利的 X 失活模式的女性杂合子可能很少或根本没有参与。

钱德尔等人（2000）在 55 名不相关的经典散发性和家族性 RTT 患者中，有 44 名（80%）发现了突变（参见例如 300005.0004），但只有 5 名散发病例中的 1 名（20%）具有提示性但非诊断性的 RTT 特征。鉴定出 21 个不同的突变（12 个错义突变、4 个无义突变和 5 个移码突变）；其中 14 个是新颖的。所有错义突变均位于甲基 CpG 结合域或转录抑制域中。总共 33 个不相关病例中发现了 9 个复发性突变（占所有 MECP2 突变病例的 73%）。与携带截短突变的患者相比，携带错义突变的患者的疾病明显较轻（P = 0.0023），并且与早期截短突变相比，较轻的疾病与晚期相关（P = 0.0190）。比恩韦努等人（2000）在 46 名 RTT 患者中鉴定出 30 个突变，其中包括 12 个新突变（11 个在外显子 3 中，1 个在外显子 2 中）。诸如 R270X（300005.0005）和（CCACC）n 丰富区域中的移码缺失等突变被发现具有多次复发；大多数突变是从头突变的。虽然 35% 的病例不能排除非编码区突变，但作者提出可能存在第二个 X 连锁基因。赫普克等人（2000）在 31 名 RTT 患者中发现了 24 名突变；至少有 20 名患者的突变是从头开始的。证实了两项早期研究，大多数突变都是截短突变，只有少数是错义突变。几位携带相同突变的女性表现出不同的表型，这表明突变类型或位置以外的因素也会影响 RTT 的严重程度。Amano 等人在 26 名日本散发性雷特综合征患者中的 19 名中进行了研究（2000）在 MECP2 基因中鉴定出 12 种不同的突变，其中 8 种是新的。

德博纳等人（2000）在一组 25 名典型雷特综合征女孩和 3 名患有雷特综合征保留言语变异（PVS）的患者中研究了影响 MECP2 基因的突变谱。他们指出了 2 个热点：R270X（300005.0005）和 R294X（300005.0011）。在保留的语音变异中，2 名患者分别携带 41 bp（300005.0012）和 44 bp（300005.0014）的缺失，这与经典雷特综合征中观察到的缺失惊人相似。因此，变体形式与经典形式的等位关系成立。

翔等人（2000）报道了对 59 个散发性 Rett 综合征病例和 9 个家庭共 19 名受影响个体的 MECP2 基因突变分析。在 27 例散发病例中发现了突变，但在家族性病例中没有发现突变。作者根据临床、病理和遗传特征将 UBE1（314370）、UBE2I（601661）、GDX（312070）、SOX3（313430）、GABRA3（305660）和 CDR2（117340）基因视为候选基因，也在 10 个“经典”病例中进行了突变分析。在任何个体的这些基因中都没有发现突变。通过对 6 名受影响个体和 7 名对照者的死后脑组织样本进行原位杂交研究，研究了 MECP2、GDX、GABRA3 和 L1CAM（308840）的基因表达。正常对照者和雷特患者之间几个脑区的神经元没有观察到明显的差异。布伊塞等人（2000）发现了 MECP2 基因中的几个新突变。

布尔登等人（2001）在 47 例经典 RTT 病例中实现了 79% 的突变检出率，在 8 例非经典 RTT 病例中实现了 25% 的突变检出率。将他们的发现与之前报道的结果相结合，与 RTT 相关的 MECP2 基因突变谱包括错义（34%）、无义（46%）和移码（20%）突变。突变主要发生在外显子 3（89%），并且特定突变的多次复发表明了突变热点，可以为 RTT 提出诊断策略。三种错义突变，R106W（300005.0008）、T158M（300005.0007）和 R306C（300005.0016），约占他们研究中所有突变的 23%，占文献中的约 16% 至 32%。加上 4 个无义突变，总共 7 个突变占 Bourdon 等人发现的突变的 64%（2001），在 Amir 等人研究的患者中比例更高（72%）（1999）。

Nielsen 等人在 30 名丹麦 RTT 患者中的 26 名中进行了研究（2001）在 MECP2 基因中鉴定出 15 种不同的从头突变，其中 5 种是新的。新突变包括 1 bp 缺失（300005.0018）和 14 bp 重复（300005.0019）。这 30 名患者是散发病例，是从丹麦 69 名已知的 RTT 患者中挑选出来的，因为可以获得 DNA 样本。其中 27 名患者被诊断为经典 RTT，3 名患者被诊断为表型较温和的 forme fruste 变异型。作者对编码区以及 5-prime 和 3-prime UTR 的部分进行了直接测序。检测到的 26 个突变中有 19 个是 CpG 二核苷酸的 CT 转换。通过 FISH 分析了 4 名未发现突变的患者中的 3 名（均具有经典 RTT），并排除了 MECP2 区域的总体重排。X 染色体失活（XCI）在 19 名患者中被发现是随机的，在 9 名患者中存在偏差（2 名患者没有提供信息）；8 名患者的父亲 X 染色体优先失活。作者发现突变类型（截短或错义）或位置与临床表现的严重程度之间没有一致的相关性。此外，外周血中的 XCI 模式似乎并不影响评分。作者得出的结论是，临床纳入标准是与突变检出率相关的最重要因素。Hoffbuhr 等人在一项针对 116 名患者的研究中发现，其中 91 名患者为经典 RTT，25 名患者为非典型 RTT（2001）在 63% 的患者中发现了 MECP2 基因的致病突变，总共有 30 种不同的突变。72% 的经典 RTT 患者中发现了突变，但只有三分之一的非典型 RTT 患者出现这种情况。作者发现了 17 个新突变，其中包括 1 个个体中涉及 2 个缺失和一个重复的复杂基因重排。该重复与 3-prime UTR 内的一个区域相同，并且代表了该区域参与 RTT 的第一份报告。与靠近 MECP2 C 末端的突变相比，N 末端的突变与更严重的临床表现显着相关。在 2 名 MECP2 突变无症状携带者和 6 名被诊断患有非典型或经典 RTT 的女孩中发现了偏斜的 X 失活模式。该重复与 3-prime UTR 内的一个区域相同，并且代表了该区域参与 RTT 的第一份报告。与靠近 MECP2 C 末端的突变相比，N 末端的突变与更严重的临床表现显着相关。在 2 名 MECP2 突变无症状携带者和 6 名被诊断患有非典型或经典 RTT 的女孩中发现了偏斜的 X 失活模式。该重复与 3-prime UTR 内的一个区域相同，并且代表了该区域参与 RTT 的第一份报告。与靠近 MECP2 C 末端的突变相比，N 末端的突变与更严重的临床表现显着相关。在 2 名 MECP2 突变无症状携带者和 6 名被诊断患有非典型或经典 RTT 的女孩中发现了偏斜的 X 失活模式。

Nicolao 等人发现，50 名意大利女孩中有 35 名患有典型雷特综合征（2001）鉴定了 19 种不同的 MECP2 从头突变，其中 8 种是新的。在总共 22 个不相关的病例中，确定了 7 个复发突变的特征。最初的 DHPLC 筛查鉴定出 19 种突变中的 17 种（90%）；建立最佳条件后，该指趾增加到 100%，所有复发的 MECP2 突变都会产生特征性色谱图。他们发现，与携带错义突变的患者相比，该系列中较轻的疾病有与无义突变相关的趋势，尽管差异不具有统计学意义（p = 0.077）。潘等人（2002）在 31 名散发性中国经典 RTT 患者中的 17 名（55%）中发现了 MECP2 基因的 12 种不同突变。突变（4个错义，3个无义，和 5 个移码）均位于第三外显子，2 个是新颖的。与该结构域 N 端的截短突变相比，TRD 内或下游的截短突变或 C 端区域的缺失与临床严重程度的降低一致。

特拉普等人（2001）通过分析具有 15 个不同突变的 27 个家系的 MECP2 基因突变与内含子多态性之间的联系，分析了散发性 RTT 病例中 MECP2 突变的父母起源，发现父系起源的突变占高度优势（27 个病例中的 26 个）。父系起源与突变类型无关，并且被发现存在单碱基交换和缺失。父母的年龄并不是特别高。特拉普等人（2001）得出结论，RTT 的新生突变几乎完全发生在父系 X 染色体上，这可能是在 RTT 患者中观察到的高女性与男性比例的原因。在一些家族遗传病例中已描述了受影响的男性。

Miltenberger-Miltenyi 和 Laccone（2003）指出，已在 2,100 多名患者中报道了 MECP2 基因的 218 种不同突变。这些突变导致了高达 75% 的经典 RTT 病例，它们沿着整个基因分布并包含所有类型的突变。几乎所有病例都是散发的。

克里斯托杜卢等人（2003）描述了 RettBASE，这是一个有关导致 Rett 综合征和其他异常的 MECP2 基因突变的数据库。

姆纳扎卡尼安等人（2004）在 19 名患有典型 Rett 综合征的女孩中筛选了用于 MECP2B 同工型的外显子 1 序列，但在其他外显子中未发现突变。在 1 名受影响个体中，他们在外显子 1（300005.0028）中发现了 11 bp 缺失。这种缺失并不影响 MECP2A 的表达，表明 MECP2B 同工型的失活足以引起 Rett 综合征。巴托尔迪等人（2006）报道了 2 名不相关的女孩患有 Rett 综合征，这是由影响 MECP2 基因外显子 1 的不同突变引起的（参见例如 300005.0031）。

李等人（2007）分析了 121 名无血缘关系的中国经典或非典型 RTT 患者的 MECP2 基因序列的缺失和突变。他们在其中 102 名患者中发现了 45 种不同的 MECP2 突变。T158M 突变（300005.0007）最常见（15.7%），其次是 R168X（300005.0020），占 11.8%，R133C（300005.0001），占 6.9%，R270X（300005.0005），占 6.9%，G269fs（3） 00005.0003）为 6.9%，R255X（300005.0021）为 4.9%，R306C（300005.0016）为 3.9%。他们鉴定了 5 个新的 MECP2 突变：3 个错义、1 个插入和 22 bp 缺失。大缺失占所有已识别 MECP2 突变的 10.5%。外显子 1 的突变似乎很罕见。对没有 MECP2 突变的病例进行了 CDKL5 基因变化的筛查（300203）。在外显子 5 中发现 1 个同义突变。

Hardwick 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）（2007）在 149 名明显突变阴性的 Rett 综合征患者中，有 12 名（8.1%）发现了 MECP2 基因的多外显子缺失。所有删除均涉及外显子 3、外显子 4 或两者。表型严重程度和缺失大小之间没有相关性。

撒切尔等人（2005）测试了 MECP2 在印记 15q11-q13 等位基因同源配对中的潜在作用。对对照脑组织样本的 FISH 分析表明，从婴儿到青少年脑样本，15 号染色体特异性同源配对显着增加。与正常对照相比，在 Rett 综合征（312750）、Angelman 综合征（105830）和自闭症（209850）脑样本中观察到配对 15 号染色体等位基因百分比的显着且特定的缺陷。人神经母细胞瘤细胞在体外诱导分化后，染色体 15q11-q13 配对等位基因的百分比也显示出显着且特异的增加。用甲基化寡核苷酸诱饵转染可特异性阻断 MECP2 与 15q11-q13 内的 SNURF/SNRPN（182279）启动子的结合，并显着降低人神经母细胞瘤细胞中配对 15q11-q13 等位基因的百分比。撒切尔等人（2005）提出了 MECP2 在发育中的大脑染色体组织中的作用，并提供了几种相关神经发育障碍之间的潜在机制关联。

MECP2 基因突变的男性

MECP2 基因突变的男性可分为 4 个主要组。具有额外 X 染色体或体细胞嵌合体且具有经典 RTT 突变的男性很少会表现出典型的 Rett 综合征。第二组包括核型正常的 46,XY 男性，其 MECP2 突变会导致女性出现典型的雷特综合征；这些男性表现出严重的先天性脑病并早逝（300673）。在第三组中，具有 MECP2 突变的男性（尚未在患有 Rett 综合征的女性中发现）表现出智力发育受损的可变表型，并伴有痉挛和其他特征（MRXS13；300055）。据报道，第四组男性患者由于重复而导致 MECP2 基因剂量增加；这些患者的智力发育严重受损，经常伴有反复呼吸道感染（MRXSL；300260）。男性中与 MECP2 突变相关的表型变化很大，但通常很严重（Gomot 等，2003；Villard，2007）。

梅洛尼等人（2000）指出，尚无 MECP2 基因突变的 Rett 综合征男性存活超过 1 岁的报道。他们研究了一个 3 代家庭，其中 2 名受影响的男性表现出严重的 X 连锁智力发育受损综合征形式，伴有进行性痉挛（MRXS13），而 2 名专性携带者女性则表现出正常或边缘智力。Claes 等人之前曾报道过这个家族（1997），他将该疾病对应到 Xq27.2-qter。梅洛尼等人（2000）发现受影响的男性和携带者女性的 MECP2 基因中存在突变（E406X; 300005.0009），这表明，在男性中，MECP2 可能导致与神经系统疾病相关的严重精神发育迟滞。

奥里科等人（2000）在一名患有轻度智力低下的女性、她同样受影响的女儿以及她的 4 个患有严重智力低下并伴有运动障碍（包括震颤、运动迟缓和锥体征（MRXS13））的成年儿子的 MECP2 基因中发现了一个新的突变（A140V; 300005.0015）。结果表明，并非所有 MECP2 突变对男性都是致命的，并且会导致严重的表型。

库维特等人（2001）在非特异性 X 连锁智力发育障碍（MRXS13）家族中鉴定出了 RTT 中未发现的 2 个突变（参见，例如 E137F；300005.0017）。对 185 名 FRAXA CGG 重复序列扩增呈阴性的智障男性队列进行筛查后，发现其中 2 人携带 A140V。另外两名患者也携带突变。作者发现 MECP2 基因突变的频率与 FMR1 基因（309550）中 CGG 扩展的频率相当，后者会导致脆性 X 综合征（300624），并建议对智障患者进行 MECP2 系统筛查。

伊利萨科-奥贾等人（2005）在 118 名无关的弱智芬兰患者（103 名男性，15 名女性）中筛查了 MECP2 基因。他们鉴定了编码序列中的 2 个已知多态性以及内含子或 3-prime UTR 区域中的 4 个变体，但指出这些都不太可能是因果关系。伊利萨科-奥贾等人（2005）得出的结论是，他们自己和其他突变筛查研究中的证据表明 MECP2 突变并不代表非特异性智力低下的主要原因。

蒙克拉等人（2002）回顾了男性中报告的总共 13 种 MECP2 突变。第一批病例表现出 Rett 综合征的变异表型，其特征是严重的新生儿脑病和幼儿期的致死率（300673）。在这些情况下，携带者母亲的 X 染色体失活完全发生了偏差。进一步的突变与非特异性 X 连锁智力低下有关，但散发病例也被描述为具有广泛的智力低下，从具有 Angelman 综合征（105830）表型的严重形式到中度智力低下男性。Moncla 等人对 23 名患有严重精神发育迟滞的无关男孩进行了一系列研究，这些男孩要么具有 Rett 综合征的变异表型，要么具有 Angelman 样表型（2002）在 MECP2 基因的 C 末端结构域中发现了 2 个错义突变。第一个突变也在先证者的健康男性表亲中检测到，第二个突变之前被描述为多态性。作者指出，研究结果强调，在向相关家庭提出遗传咨询或产前诊断之前，在临床解释 MECP2 基因序列变异时需要极其谨慎。

因特玛等人（2002）对 475 名智障男性进行了 MECP2 突变分析，这些男性的 FMR1 CGG 重复扩增呈阴性。检测到 14 种不同的序列变化，其中 4 种先前报道为非致病性变异，5 种为新的沉默变化。有 5 个变化可能是新突变，包括 4 个氨基酸变化和 2 个碱基缺失。对于 4 个氨基酸变化中的 3 个，孤立分析显示，这些突变可以在未受影响的男性家族成员中追踪到。一种错义突变是从母亲遗传的，但没有其他家庭成员可用于进一步的分离分析。然而，这种变化涉及非保守氨基酸，因此不太可能对 MECP2 蛋白产生显着影响。

霍夫布尔等人（2001）在 2 名男性中发现了 MECP2 突变：一名患有经典 RTT 的 Klinefelter 男性（300005.0007）和一名患有新生儿脑病和早期死亡以及新的 32 bp 移码缺失的半合子男性婴儿（300005.0034）。

克莱夫斯特拉等人（2002）报道了一名 10 岁男孩，患有中度智力低下、情绪障碍、肌张力低下、肥胖和男性乳房发育症，MECP2 基因中从头 2-bp 缺失，导致移码和过早终止密码子。他们指出临床特征提示普瑞德-威利综合征（176270）。这是第一个报道的具有 MECP2 新突变的男性。尽管女性 RTT 患者中的大多数新发 MECP2 突变都是父系起源（Trappe 等人，2001），但 Kleefstra 等人报道的例子（2002）表明从头突变可以出现在母体等位基因上。

拉科内等人（2002）评论说，一些报道的 MECP2 突变，特别是与男性表型相关的突变，实际上可能是罕见的遗传变异，他们警告不要仓促解释这些核苷酸变化的致病性（参见，例如，300005.0023）。

Van Esch 等人通过阵列比较基因组杂交（阵列 CGH）（2005）在一个患有与进行性痉挛相关的严重智力发育障碍的大家庭中，在 Xq28（300005.0030）上发现了一个小重复（MRXSL; 300260）。对另外 17 名具有相似表型的精神发育迟滞患者进行实时定量筛查，发现另外 3 名重复。4 名患者的重复大小从 0.4 Mb 到 0.8 Mb 不等，并含有多个基因，其中每个重复都包括与智力低下相关的基因 L1CAM（308840）和 MECP2。近端断点位于 L1CAM 着丝粒的 250 kb 区域内，而远端断点位于 MECP2 的 300 kb 间隔端粒内。4 名患者的每个重复的大小和位置都不同。这些重复随疾病在家族中分离，无症状携带者女性表现出 X 失活的完全倾斜。对这些患者和之前报道的患者的临床特征进行比较，可以细化基因型-表型相关性，并强烈表明增加 MECP2 剂量会导致智力迟钝表型。研究结果表明，在人类中，不仅基因功能受损或消失，而且 MECP2 剂量的增加也会导致独特的表型。MECP2 区域重复经常发生在患有严重精神发育迟滞的男性患者中，这证明了在该组患者中进行 MECP2 定量筛查的合理性。对这些患者和之前报道的患者的临床特征进行比较，可以细化基因型-表型相关性，并强烈表明增加 MECP2 剂量会导致智力迟钝表型。研究结果表明，在人类中，不仅基因功能受损或消失，而且 MECP2 剂量的增加也会导致独特的表型。MECP2 区域重复经常发生在患有严重精神发育迟滞的男性患者中，这证明了在该组患者中进行 MECP2 定量筛查的合理性。对这些患者和之前报道的患者的临床特征进行比较，可以细化基因型-表型相关性，并强烈表明增加 MECP2 剂量会导致智力迟钝表型。研究结果表明，在人类中，不仅基因功能受损或消失，而且 MECP2 剂量的增加也会导致独特的表型。MECP2 区域重复经常发生在患有严重精神发育迟滞的男性患者中，这证明了在该组患者中进行 MECP2 定量筛查的合理性。不仅基因功能受损或消失，而且 MECP2 剂量增加也会导致独特的表型。MECP2 区域重复经常发生在患有严重精神发育迟滞的男性患者中，这证明了在该组患者中进行 MECP2 定量筛查的合理性。不仅基因功能受损或消失，而且 MECP2 剂量增加也会导致独特的表型。MECP2 区域重复经常发生在患有严重精神发育迟滞的男性患者中，这证明了在该组患者中进行 MECP2 定量筛查的合理性。

德尔高迪奥等人（2006）报道了 7 名 MECP2 基因拷贝数增加的男性患者，他们表现出进行性神经发育综合征。

卡瓦略等人（2009）研究了 MECP2 复制的潜在机制，并使用 4 Mb 平铺路径寡核苷酸阵列 CGH 测定检查基因组结构特征是否在其起源中发挥作用。分析的 30 名男性患者显示出独特的重复，大小从 250 kb 到 2.6 Mb 不等。在 77% 的非重复重复中，远端断点分组在 215 kb 基因组间隔内，位于 MECP2 基因的 47 kb 端粒处。该区域的基因组结构包含直接和反向低拷贝重复（LCR）序列；该同一区域在一般人群中经历多态性结构变异。阵列 CGH 分析揭示了 8 名患者的复杂重排；在 6 名患者中，重复包含嵌入的三重片段，而在另外 2 名患者中，非重复序列的延伸出现在重复区域内。断点连接测序通过 4 次重复完成，并在 1 名患者中发现了倒位，这进一步证明了复杂性。卡瓦略等人（2009）提出，MECP2 基因附近 LCR 的存在可能会产生不稳定的 DNA 结构，从而诱发 DNA 链损伤，例如折叠的叉，并促进叉停顿和模板切换（FoSTeS）事件，产生涉及 MECP2 基因的复杂重排。

卡瓦略等人（2011）鉴定了复杂的基因组重排，其中包括 MECP2 和 PLP1（300401）位点基因组片段的混合重复和三重。这些复杂的重排的特点是在 11 个不相关受试者的重复片段中嵌入了三重片段。值得注意的是，在每个重排形成过程中仅产生 2 个断点连接。所有复杂的重排产物共享一个共同的基因组组织，即重复-反向三倍体-重复（DUP-TRP/INV-DUP），其中三倍体片段倒置并位于直接定向的重复基因组片段之间。卡瓦略等人（2011）提供的证据表明，DUP-TRP/INV-DUP 结构是由可分隔超过 300 kb 的反向重复序列介导的，

非典型雷特综合症或天使人样表型

沃森等人（2001）在 47 名临床诊断为 Angelman 样综合征的患者中，有 5 名发现了 MECP2 突变（见 105830），并且染色体 15q11-q13 没有细胞遗传学或分子异常。其中 4 名患者为女性，1 名男性。到诊断时，其中 3 名患者出现退化迹象，并具有提示雷特综合征的特征；其余2例的临床表型仍被认为是Angelman样的。

伊梅萨乌德内等人（2001）在 78 名可能患有 Angelman 综合征但 UBE3A 基因座甲基化模式正常的患者中，发现了 6 名 MECP2 突变（601623）。其中，4 例为女性，其表型符合 Rett 综合征，1 例为女性，患有新生儿起病的进行性脑病，1 例为男性，患有新生儿起病的非进行性脑病。这个男孩有 gly428 到 Ser 的突变（300005.0023）。

自闭症

由于自闭症（209850）和 Rett 综合征的表型有相似之处，并且 70% 的自闭症患者表现出一定程度的智力迟钝，因此一些人质疑 MECP2 编码区内的特定突变是否与婴儿自闭症的病因有关。林等人（2000）和阿什利-科赫等人（2001）在散发的自闭症病例中发现了 MECP2 基因的突变，而 Vourc'h 等人在 59 名自闭症个体的样本中没有发现突变（2001）。

拜尔等人（2002）系统地筛查了来自134个德国家庭的152名自闭症患者和国际自闭症分子遗传学研究联盟（IMGSAC）受影响的亲属对样本中的50名无关患者的MECP2突变，并鉴定了14个序列变异。十一种变异被排除在病因学作用之外，因为它们要么是沉默突变，不与患者谱系中的自闭症共分离，要么代表已知的多态性。不能排除其余 3 个突变的病因学相关性，尽管它们并不位于 MECP2 的功能域内，并且可能是罕见的多态性。鉴于样本量较大，Beyer 等人（2002）得出结论，MECP2 编码区的突变在自闭症易感性中并不起主要作用。

卡尼等人（2003）分析了 69 名临床诊断患有自闭症的女性 MECP2 基因突变的存在。两名自闭症女性被发现在 MECP2 基因中存在新生突变，其中一名是从核苷酸 1157（300005.0012）开始的 41 bp 缺失，另一名是 arg294 至 ter 突变（300005.0011），这是 MECP2 中最常见的 RTT 突变之一。

Rett 综合征和 Angelman 综合征（一种由母亲 15q11-q13 或 UBE3A 缺陷引起的印记障碍）与自闭症有表型和遗传重叠。萨马科等人（2005）检验了以下假设：MECP2 缺陷可能影响 UBE3A 和邻近自闭症候选基因 GABRB3（137192）的表达水平，但不一定影响印记表达。多种定量方法显示，与对照样本相比，2种不同的 Mecp2 缺陷小鼠品系以及 Rett、Angelman 和自闭症大脑样本中 UBE3A 表达存在显着缺陷。尽管 Mecp2 缺失小鼠大脑中几个印记转录本的等位基因表达没有观察到差异，但 Ube3a 有义表达显着降低，与蛋白质的减少一致。在多个 Rett、Angelman 和自闭症大脑样本以及 Mecp2 缺陷小鼠中，非印迹 GABRB3 基因的表达也显着降低。萨马科等人（2005）提出了 Rett 综合征、Angelman 综合征和自闭症中染色体 15q11-q13 内基因失调的重叠途径，并暗示 MECP2 参与了出生后哺乳动物大脑中 UBE3A 和 GABRB3 表达的调节。

马可顿斯基等人（2005）表明，在人类和小鼠 MECP2 缺陷的大脑中，UBE3A mRNA 和蛋白质显着减少。UBE3A 水平降低与 UBE3A 反义 RNA（SNHG14；616259）的双等位基因产生相关。此外，MECP2 缺陷导致 PWS/AS 印记中心的组蛋白 H3 乙酰化和 H3（K4）甲基化升高，以及 H3（K9）甲基化降低，但对 DNA 甲基化或 SNRPN（182279）表达没有影响。马可顿斯基等人（2005）得出结论，MECP2 缺陷会导致 PWS 印记中心的表观遗传畸变。组蛋白修饰的这些变化可能导致大脑中 UBE3A 反义基因的印记丢失，UBE3A 反义 RNA 水平增加，从而导致 UBE3A 产量减少。

关联待确认

有关 MECP2 基因变异与系统性红斑狼疮易感性之间可能关联的讨论，请参见 SLEB15（300809）。

突变对蛋白质功能的影响

德拉吉奇等人（2000）回顾了 MECP2 的结构、功能和突变对活性的影响。

Ballestar等人通过Southwestern和凝胶位移结合分析MECP2蛋白，并在MBD的保守残基中具有引起RTT的突变（2000）确定与野生型 MECP2 相比，arg106-to-trp（300005.0008）、arg133-to-cys（300005.0001）和 phe155-to-ser（300005.0002）结合单甲基化和多甲基化 DNA 的能力显着降低（100 倍）。另一种突变，thr158-to-met（T158M；300005.0007），发生在 MBD C 端附近的非保守 MBD 残基处，与甲基化 DNA 的结合效果仅比野生型低 2 倍。巴勒斯塔等人（2000）指出 T158M 是 RTT 患者中最常见的突变之一。尽管 T158 残基位于 MBD 中，但作者认为它可能具有与 MECP2 功能相关的其他作用，可能涉及与 TRD 的相互作用。

Yusufzai 和 Wolffe（2000）研究了 MECP2 突变对 MECP2 蛋白特异性结合甲基化 DNA 的能力及其在非洲爪蟾卵母细胞中转录抑制能力的影响。Yusufzai 和 Wolffe（2000）发现甲基结合域内的所有错义突变都会损害甲基化 DNA 的选择性，并且截断全部或部分转录抑制域的所有无义突变都会影响抑制转录的能力并降低体内稳定性水平。两种错义突变，一种位于 TRD（arg306-to-cys），一种位于 C 末端（glu397-to-lys），对 MECP2 功能没有明显影响。

万等人（2001）检查了一位活跃 X 染色体上有一个突变等位基因的女性 RTT 患者的克隆细胞培养物以及一位男性半合子细胞中 1-bp 缺失突变（300005.0003）的克隆细胞培养物中的突变 MECP2 表达和整体组蛋白乙酰化水平。两个突变等位基因均产生稳定的 RNA 转录本，但蛋白质印迹分析未检测到完整的 MECP2 蛋白。蛋白质印迹分析进一步表明，组蛋白 H4（而非 H3）被超乙酰化，特别是在赖氨酸 16 处。作者推测 MECP2 靶基因随后的过度表达可能在 RTT 的发病机制中发挥作用。

拉萨尔等人（2001）通过脑活检和组织阵列的免疫荧光和激光扫描细胞术原位定量野生型和突变型 MECP2 蛋白的水平和分布。在正常脑中观察到 MECP2 表达水平的细胞异质性，其中一个细胞亚群表现出高表达，其余细胞表现出低表达。与非 CNS 组织相比，MECP2 在 CNS 中的表达显着较高；表现出高表达的MECP2神经元在大脑的IV层中较多，表现出低表达的MECP2神经元在小脑的颗粒层中较多。MECP2 突变体表达细胞随机定位于 Rett 大脑和小脑中，并显示出正常的 MECP2 表达，并具有 N 端特异性抗 MECP2。作者认为，RTT 中 MECP2 基因的突变仅表现在 MECP2 蛋白高表达的细胞中。Shahbazian 和 Zoghbi（2002）回顾了通过对 Rett 综合征 MECP2 基因的研究揭示表观遗传学和神经元功能之间的联系的方式。MECP2 最初被认为是一种充当全局转录抑制因子的蛋白质，但实际上它专门负责中枢神经系统神经元的功能。小鼠模型几乎再现了 RTT 的各个方面，包括高度专业化的扭手行为，这表明从功能失调的 MECP2 到这些特征的每一个的通路在人类和小鼠之间是保守的。鉴于在人类中，MECP2 截短突变的表型结果取决于截短的位置，

巴尔默等人（2002）对 4 名具有 MECP2 突变的 RTT 患者的 T 淋巴细胞进行单细胞克隆，以分离表达突变 MECP2 的细胞。突变体表达克隆的出现频率明显低于野生型克隆（P 小于 0.0001）。这些结果表明，虽然MECP2对于淋巴细胞生长不是必需的，但MECP2突变的表达通过降低对促有丝分裂刺激的反应而导致培养的克隆T细胞的生长不利。突变体 MECP2 以正常转录物和蛋白质水平表达，并且对乙酰化组蛋白或甲基结合蛋白 3（MBD3; 603573）水平没有显着影响。对 5 个印记基因表达的检查表明 MECP2 在这些基因的沉默中并不起重要作用。

工藤等人（2002）指出，在非特异性 X 连锁智力低下的男性患者中发现了 2 个 MECP2 突变，A140V（300005.0015）和 E137G（300005.0017）。Kudo 等人使用小鼠 L929 细胞（2002）发现这些突变蛋白的表达显示出与野生型蛋白无法区分的清晰的焦点异染色质染色模式，表明这 2 个突变体保留了结合甲基 CpG 的能力。另一种突变体 R106W（300005.0008）在 Rett 综合征中被发现，其异染色质染色受损。作者使用果蝇细胞系表明，A140V 突变体保留了转录抑制活性，而 Rett 突变体 R106W 则没有。E137G突变体的转录抑制活性受损。工藤等人。

▼ 基因型/表型相关性

Weaving 等人（2003）报道了一项针对诊断为 Rett 综合征的患者的大型 MECP2 筛查项目。复合表型严重程度评分与突变类型、受影响的结构域或 X 失活无关。其他相关性，包括头围、身高、言语存在和手部刻板发育时的年龄，表明截短突变和影响 MBD 的突变往往会导致更严重的表型。在 72 名接受测试的患者中，有 31 名（43%）发现了偏斜 X 失活，主要是那些存在截短突变和影响 MBD 的突变的患者。编织等（2003）得出结论，X 失活可能调节 RTT 中的表型。

在基因型/表型相关性的研究中，Schanen 等人（2004）分析了 85 名 MECP2 基因突变的雷特综合征患者。65 人（76%）携带 8 种常见突变中的 1 种。与无义突变患者相比，错义突变患者的总严重程度评分较低，语言表现较好。MBD 和 TRD 突变的严重程度评分没有差异。然而，TRD 中存在错义突变的患者总体得分最高，并且头部生长和语言技能保存得更好。对特定突变组的分析表明，R306C 突变（300005.0016）患者存在显着差异，包括更好的总体评分、较晚的回归以及更好的语言和较少的运动障碍。的确，

巴托尔迪等人（2006）报道了 2 名不相关的女孩患有 Rett 综合征，这是由影响 MECP2 基因外显子 1 的不同突变引起的（参见例如 300005.0031）。这两个女孩的表型比另外 2 个不相关的、由不影响外显子 1 的 MECP2 突变引起的 Rett 综合征女孩的表型更严重。作者推测，涉及外显子 1 的 MECP2 突变会导致更严重的表型，因为 MECP2B 在大脑中的表达比 MECP2A 更丰富。

Archer 等人在 110 名 Rett 综合征患者中未发现 MECP2 突变（2006）使用剂量分析检测到 37.8%（37 名中的 14 名）经典 Rett 综合征患者和 7.5%（53 名中的 4 名）非典型 Rett 综合征患者存在大的缺失。大多数大缺失在外显子 4 的易缺失区域包含一个断点。五名 MECP2 大缺失患者有额外的先天性异常，明显多于具有其他 MECP2 突变的 RTT 患者。

罗伯逊等人（2006）将澳大利亚雷特综合症数据库中的病例行为概况与英国使用雷特综合症行为问卷进行的研究进行了比较（Mount 等人，2002 年）。将先证者的行为模式与 MECP2 基因发现进行比较。R133C 和 R306C 患者更常报告恐惧/焦虑。R294X 突变（300005.0011）更有可能与情绪困难和身体摇晃有关，但不太可能出现手部行为和表现出重复的面部动作。手部行为在 R270X（300005.0005）或 R255X（300005.0021）患者中更常见。

贝宾顿等人（2008）研究了大型全球数据库中报告的 276 例 Rett 综合征病例的基因型/表型相关性。在最常见的突变中，R270X 和 R255X 与最严重的表型相关，R133C（300005.0001）和 R294X 与最温和的表型相关。

桑德斯等人（2009）鉴定出 4 名典型 Rett 综合征患者与 MECP2 基因外显子 1 突变相关，影响 MeCP2_e1 亚型。预计其中三个突变会导致同工型翻译缺失。其中三个突变被证明是从头突变的；第四个可能是新生的，但未受影响的父亲无法进行 DNA 分析。其中两名患者之前的 MECP2 突变检测呈阴性，当时仅包括该基因（MeCP2_e2 同种型）2 至 4 号外显子的测序。研究结果表明，影响 MECP2 外显子 1 的突变在 RTT 的病因学中很重要。

▼ 动物模型

Willard 和 Hendrich（1999）指出，MECP2 在 Rett 综合征（312750）中发生突变的发现与已知的小鼠 Mecp2 缺陷非常吻合（Tate et al., 1996）。Mecp2 被破坏的雄性小鼠胚胎干（ES）细胞无法支持发育，这与 RTT 可能导致的雄性致死性一致。相比之下，嵌合小鼠（其中一小部分细胞来自Mecp2缺陷的ES细胞）是可以存活的。这些动物可能为 RTT 提供模型，因为女性 RTT 患者由于 X 染色体随机失活，也呈现出 MECP2 表达和 MECP2 缺陷细胞的嵌合体。他们还指出，雷特综合征是涉及染色质组装或重塑异常的多种人类疾病之一，从而对一个或多个本身未突变的基因的表达产生表观遗传效应。其他例子包括印记缺陷以及在 Coffin-Lowry 综合征（303600）中发现核糖体蛋白 S6 激酶（RPS6KA3; 300075）导致的组蛋白 H3 磷酸化缺陷。

陈等人（2001）产生了 MECP2 缺陷的小鼠。与 Tate 等人的结论相反（1996），陈等人（2001）证明 Mecp2 的破坏不会导致胚胎死亡。Mecp2缺失小鼠在5周龄之前都是正常的，当它们开始发病时，会导致6到12周之间的死亡。异常行为的最初表现包括紧张、身体颤抖、毛毛勃起以及5周龄时偶尔出现的呼吸急促。很大一部分突变小鼠变得超重，并且大多数在 8 周龄时表现出身体恶化的迹象。在疾病的晚期，突变体活动减退，在处理时会颤抖，并且常常开始体重减轻。大多数突变体在大约 10 周龄时死亡。杂合突变雌性在前 4 个月似乎表现正常，但在后来的年龄开始出现体重增加、活动减少和共济失调步态等症状。尸检显示大脑重量和神经元细胞大小均大幅减少，但没有明显的结构缺陷或神经变性迹象。在胚胎第 12 天脑特异性删除 Mecp2 导致与无效突变相同的表型，表明该表型是由中枢神经系统（CNS）而不是外周组织中的 Mecp2 缺陷引起的。出生后 CNS 神经元中 Mecp2 的缺失导致了类似的神经元表型，尽管是在较晚的年龄。陈等人（2001）得出结论，MECP2 的作用不仅限于未成熟的大脑，而且在成熟的神经元中变得至关重要。

Guy 等人使用类似的方法（2001）取代了 MECP2 的外显子 3 和 4。他们还发现，用于替代的纯合子或半合子小鼠能够存活并具有生育能力。盖伊等人（2001）发现体重因遗传背景而异。C57BL/6 背景上的 Mecp2 缺失突变导致动物从 4 周龄起体重明显不足，且具有完全外显率。与 129 品系杂交后，F1 动物表现出相反的效果。雄性 Mecp2 缺失小鼠的体重并没有减轻，而是与野生型同窝小鼠的体重相同，直到第 8 周为止，此时幸存者的体重明显比同胞重，并且沉积的脂肪明显增加。表型的其他方面，包括行为缺陷，不受遗传背景改变的影响。Mecp2缺失的雄性和雌性小鼠没有表现出初始表型，但在 3 至 8 周龄期间，它们都出现了僵硬、不协调的步态，自发运动减少。大多数动物随后出现后肢紧握和不规则呼吸。对有症状动物的病理分析显示，一系列器官没有明显的组织学异常。特别是，大脑没有表现出皮质分层、异位或其他异常的异常特征。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。大多数动物随后出现后肢紧握和不规则呼吸。对有症状动物的病理分析显示，一系列器官没有明显的组织学异常。特别是，大脑没有表现出皮质分层、异位或其他异常的异常特征。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。大多数动物随后出现后肢紧握和不规则呼吸。对有症状动物的病理分析显示，一系列器官没有明显的组织学异常。特别是，大脑没有表现出皮质分层、异位或其他异常的异常特征。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。对有症状动物的病理分析显示，一系列器官没有明显的组织学异常。特别是，大脑没有表现出皮质分层、异位或其他异常的异常特征。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。对有症状动物的病理分析显示，一系列器官没有明显的组织学异常。特别是，大脑没有表现出皮质分层、异位或其他异常的异常特征。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。症状的不同进展最终导致体重迅速减轻，并在大约 54 天后死亡。几个月后，杂合雌性小鼠也表现出行为症状。尽管人类和小鼠的发育速度截然不同，但症状出现前的重叠延迟增加了大脑功能稳定性（而不是大脑发育本身）因 MECP2 缺失而受到损害的可能性。

沙巴齐安等人（2002）生成了表达与 RTT 中发现的类似的截短 Mecp2 蛋白的小鼠。他们表明，尽管这些小鼠中截短的 Mecp2 蛋白在体内正常定位于异染色质结构域，但组蛋白 H3（142780）被过度乙酰化。沙巴齐安等人（2002）表明组蛋白 H3 乙酰化水平升高为 MECP2 在染色质结构修饰中的作用提供了体内证据。

Kriaucionis 和 Bird（2003）在 Rett 综合征小鼠模型中回顾了 Mecp2 的基本特性。

MECP2 通过与甲基化 CpG 二核苷酸启动子区域结合，充当转录抑制子；因此，它的缺失可能会导致广泛的基因转录异常，从而导致雷特综合征的表型。考虑到 MECP2 对大脑表达和复杂性的潜在广泛作用，特别是在发育过程中，Matarazzo 和 Ronnett（2004）通过使用时间和区域蛋白质组策略来研究小鼠模型中 MECP2 缺陷的后果。他们使用嗅觉系统（嗅觉上皮和嗅球），因为它的属性使其成为一个优秀的发育模型系统。他们发现了野生型和 Mecp2 缺陷小鼠之间时间和区域蛋白质组模式差异的证据。根据生物学功能，这些蛋白质表达的变化分为 5 组：细胞骨架排列、染色质建模、能量代谢、细胞信号传导和神经保护。通过将蛋白质组学结果与已鉴定蛋白质的 RNA 水平相结合，作者表明蛋白质表达变化是 mRNA 水平或翻译后修饰差异的结果。Matarazzo 和 Ronnett（2004）得出结论，在研究 MECP2 缺陷时必须仔细考虑大脑区域和年龄，并且不仅应考虑转录作为这些变化的来源，还应考虑翻译后蛋白质修饰。作者表明蛋白质表达变化是 mRNA 水平或翻译后修饰差异的结果。Matarazzo 和 Ronnett（2004）得出结论，在研究 MECP2 缺陷时必须仔细考虑大脑区域和年龄，并且不仅应考虑转录作为这些变化的来源，还应考虑翻译后蛋白质修饰。作者表明蛋白质表达变化是 mRNA 水平或翻译后修饰差异的结果。Matarazzo 和 Ronnett（2004）得出结论，在研究 MECP2 缺陷时必须仔细考虑大脑区域和年龄，并且不仅应考虑转录作为这些变化的来源，还应考虑翻译后蛋白质修饰。

柯林斯等人（2004）生成了过度表达野生型人类 MECP2 的转基因小鼠作为 MECP2 重复综合征的模型（MRXSL; 300260）。这些小鼠的 MECP2 表达水平是野生型水平的 2 倍，详细的神经行为和电生理学研究表明，表型在 10 周龄左右开始出现。小鼠的运动和情境学习能力增强，海马突触可塑性增强。20周龄后，小鼠出现癫痫发作、活动减退和痉挛，30%的小鼠在1岁时死亡。柯林斯等人（2004）得出结论，MECP2 水平必须在体内受到严格调节，即使该蛋白轻微过度表达也可能是有害的。

为了寻找小鼠大脑中可能在 Rett 综合征个体中失调的 Mecp2 靶基因，Horike 等人（2005）使用了一种改进的基于染色质免疫沉淀的克隆策略。该策略基于 Mecp2 靶基因位于体内 Mecp2 结合位点附近的假设。他们将 Dlx5（600028）鉴定为 Mecp2 的直接靶基因，并发现人类 DLX5 在 RTT 患者的淋巴母细胞中失去了母体特异性印记状态。他们还发现 Mecp2 介导的组蛋白修饰和高阶染色质环结构的形成与 Dlx5-Dlx6 位点的沉默染色质特别相关。与 Horike 等人的研究结果相反（2005），舒勒等人（2007）发现突变型 Mecp2 小鼠中 Dlx5 或 Dlx6（600030）的表达没有增加，并对 Horike 等人提出的“染色质环结构”假设提出质疑（2005）。此外，Schule 等人（2007）没有发现任何证据表明 Dlx5 或 Dlx6 在小鼠或人类细胞中印迹，并表明 Mecp2 在印迹中不发挥作用。

莫雷蒂等人（2005）研究了 RTT 小鼠模型的家笼行为和社交互动。年轻的成年突变小鼠在没有运动技能缺陷的情况下表现出异常的家笼昼夜活动。突变小鼠表现出筑巢缺陷、巢穴使用减少以及社交互动受损。他们在接近不熟悉的男性时也不太主动、不太果断，并且在一些社交互动模式中与他们近距离接触的时间也更少。Mecp2 突变小鼠的昼夜活动和社交行为异常让人想起 RTT 的睡眠/觉醒功能障碍和自闭症特征。莫雷蒂等人（2005）表明MECP2可能调节参与社会行为的基因的表达和/或功能。

Nuber 等人使用 cDNA 微阵列（2005）发现 Mecp2 缺失小鼠差异表达了糖皮质激素应激反应期间诱导的几个基因。在神经系统症状出现前后，观察到 SGK1（602958）和 FK506 结合蛋白 51（FKBP5；602623） mRNA 水平升高，但 Mecp2 缺失小鼠中血浆糖皮质激素并未显着升高。MeCP2 与大脑中的 Fkbp5 和 Sgk1 结合，可能充当糖皮质激素诱导基因表达的调节剂。鉴于已知的糖皮质激素暴露对大脑发育的有害影响，Nuber 等人（2005）提出，应激反应基因 MeCP2 依赖性调节的破坏可能导致 Rett 综合征的症状。

麦吉尔等人（2006）发现带有截短的 Mecp2 等位基因的雄性小鼠表现出增加的焦虑样行为和异常的应激反应，与 RTT 患者类似。这些变化与血清皮质酮水平升高有关，表明对压力的生理反应增强。进一步的研究表明，突变小鼠的下丘脑室旁核、杏仁核中央和终纹中过度表达 Crh（122560）。突变体 Mecp2 不结合 Crh 启动子，而野生型 Mecp2 优先结合 Crh 启动子的抑制形式。研究结果表明 Mecp2 调节 Crh 表达，并且 Crh 过度表达可能是 Rett 综合征小鼠模型某些特征的基础。

张等人（2006）发现 Mecp2 突变小鼠大脑中 Bdnf（113505）的水平降低，约为野生型水平的 70%。Bdnf 表达取决于神经元活动，作者假设 Mecp2 缺乏会降低神经元活动，从而间接导致 BDNF 蛋白水平降低。条件性删除 Bdnf 的小鼠与 Mecp2 突变小鼠表现出一些解剖学相似性，包括较小的大脑尺寸、较小的 CA2 神经元、较小的肾小球尺寸以及特征性的后肢紧握表型。此外，Mecp2 突变体中 Bdnf 的缺失会导致 RTT 样症状提前出现。Mecp2 突变小鼠中人类 BDNF 的过度表达延长了寿命，挽救了运动缺陷，并逆转了 Mecp2 突变小鼠中观察到的电生理缺陷。

在培养的大鼠神经元中，Zhou 等人（2006）发现神经元活动和随后的钙流入触发了 Mecp2 在丝氨酸 421 处的从头磷酸化。Mecp2 ser421 磷酸化在大鼠体内选择性诱导，以响应生理刺激，包括药物诱导的癫痫发作和光。Mecp2 的磷酸化似乎缓解了 Bdnf 的转录抑制，并总体控制了 Mecp2 调节树突模式和脊柱形态发生的能力，除脑外，在其他组织中未观察到 Mecp2 的磷酸化。这些发现表明，通过触发 MECP2 磷酸化，神经元活动调节介导神经系统成熟的基因表达程序。

王等人（2006）观察到，尽管 Mecp2 缺陷的小鼠神经元释放的 Bdnf 量增加，但与对照组相比，Bdnf 的总体水平有所下降。这些发现表明 Mecp2 功能的丧失会破坏跨突触 Bdnf 信号传导。与野生型细胞相比，Mecp2 缺失的肾上腺嗜铬细胞还表现出增强的胞吐功能。因此，RTT 的其他特征，例如自主神经功能障碍，可能与神经肽和儿茶酚胺分泌异常有关。

Rett 综合征患者突变神经元的持续活力提出了 MECP2 重新表达可能恢复全部功能并从而逆转 RTT 的可能性。或者，MECP2 可能在特定时间窗口内对神经元发育至关重要，在此之后，由于其缺失而造成的损害是不可逆转的。为了区分这些可能性，Guy 等人（2007）创建了一个小鼠模型，其中内源 Mecp2 基因通过插入 lox-Stop 框而被沉默，但可以通过框删除在其自身启动子和调控元件的控制下有条件地激活。使用这种方法，他们证明了强大的表型逆转，因为 Mecp2 表达的激活导致未成熟和成熟成年动物的晚期神经系统症状显着消失。盖伊等人（2007）得出结论，MECP2 的发育缺失不会不可逆地损害神经元，这表明 Rett 综合征严格来说并不是一种神经发育障碍。Mecp2 杂合雌性中行为和长期增强表型的延迟发生强调了 Mecp2 缺陷神经元的初始功能完整性，并符合需要 MECP2 来稳定和维持成熟神经元状态的建议。Mecp2 的晚期表达使神经元功能得以恢复，这表明正常 MECP2 活性的分子先决条件在其缺失时得以保留。Mecp2 杂合雌性中行为和长期增强表型的延迟发生强调了 Mecp2 缺陷神经元的初始功能完整性，并符合需要 MECP2 来稳定和维持成熟神经元状态的建议。Mecp2 的晚期表达使神经元功能得以恢复，这表明正常 MECP2 活性的分子先决条件在其缺失时得以保留。Mecp2 杂合雌性中行为和长期增强表型的延迟发生强调了 Mecp2 缺陷神经元的初始功能完整性，并符合需要 MECP2 来稳定和维持成熟神经元状态的建议。Mecp2 的晚期表达使神经元功能得以恢复，这表明正常 MECP2 活性的分子先决条件在其缺失时得以保留。

菲夫等人（2008）生成了条件转基因小鼠，其下丘脑表达 Sim1（603128）的神经元中 Mecp2 表达缺失。突变动物表现出焦虑样行为增加和对压力的异常生理反应，包括血清皮质醇增加，这与整个大脑中 Mecp2 失活时观察到的情况相似。此外，这些小鼠具有攻击性、贪食性和肥胖，表明社交和进食行为调节功能障碍。没有观察到在携带 MECP2 突变的人类中观察到的其他行为，例如运动协调问题以及学习和记忆缺陷，这表明 MECP2 在下丘脑中具有特定作用。菲夫等人。

克尔等人（2008）培育出大脑中条件性表达 Mecp2 等位基因亚态（约野生型的 50%）的小鼠，这是由该基因的 3 素非编码区破坏引起的。雄性突变小鼠在大约 6 周龄时体重增加、脂肪增加，并出现轻微的爪子紧握行为。行为研究表明，雄性突变小鼠与野生型小鼠具有相似的自发探索和新奇诱导的运动活动，但在精细运动控制方面表现出缺陷以及社交行为下降。突变小鼠中控制能量稳态的下丘脑中 Mecp2 的表达尤其下降。总体而言，Mecp2 亚型小鼠表型比功能性 Mecp2 缺乏引起的表型严重得多。

Samaco 等人进行了类似的研究（2008）发现携带 Mecp2 亚等位基因（野生型的 50%）的雄性小鼠体重轻微增加，运动协调性下降。与野生型小鼠相比，行为异常包括疼痛识别能力下降、声惊吓反应和前脉冲抑制下降、社交互动减少以及筑巢行为减少。亚形小鼠还表现出海马和杏仁核依赖性学习能力下降、焦虑减少和呼吸模式改变。萨马科等人（2008）表明大脑中 MECP2 水平受到严格调节，这表明 MECP2 在神经元功能中发挥着动态作用，他们预测 MECP2 剂量的变化可能会导致人类神经发育障碍。

本·沙查尔等人（2009）研究了 Mecp2-null 和 MECP2-Tg 小鼠小脑中的基因表达模式，分别建模 RTT 和 MECP2 重复综合征（300260）。MECP2 剂量异常导致小脑中数百个基因的表达发生变化。大多数基因在 MECP2-Tg 小鼠中上调，而在 Mecp2-null 小鼠中下调，这与 MECP2 作为调节剂的作用一致，可以增加和减少基因表达。小脑中改变的许多基因，特别是那些因 MECP2 的存在而增加而在其缺失时减少的基因，在下丘脑中也发生了类似的改变。本·沙查尔等人（2009）表明 MeCP2 的增加或减少都可能导致多个大脑区域的基因表达变化，并且其中一些变化可能是全局性的。

特罗佩亚等人（2009）发现用 IGF1（147440）活性肽片段对 Mecp2 突变小鼠进行全身治疗可延长其寿命、改善运动功能、改善呼吸模式并减少心率不规则。与未治疗的小鼠相比，治疗小鼠的死后大脑显示重量增加、运动皮层神经元棘密度改善、突触幅度增加以及 PSD95（602887）染色增加。研究结果表明 IGF1 治疗可以改善突触成熟和传递。

曹等人（2010）培育出释放 GABA 的神经元缺乏 Mecp2 的小鼠，命名为 Viaat-Mecp2（-/y），并表明它们重现了许多雷特综合征和自闭症特征，包括重复行为。Viaat-Mecp2（-/y）小鼠在大约5周龄之前与对照组小鼠无法区分，此时它们开始表现出重复的行为，例如前肢刻板印象（让人想起雷特综合征特征的中线扭手）和后肢紧握。Viaat-Mecp2（-/y）小鼠比野生型小鼠多花 300% 的时间进行梳理，导致群养和单养小鼠出现毛皮脱落和表皮损伤。Viaat-Mecp2（-/y）小鼠表现出进行性运动功能障碍。这些小鼠还出现了运动无力，到 12 周时表现出活动减少的趋势，到 19 周时变得明显缺乏活动。GABA 能神经元中 MeCP2 的缺乏也会损害海马的学习和记忆。大约一半的 Viaat-Mecp2（-/y）小鼠在经历了一段明显的体重减轻后，在 26 周龄时死亡。在体重减轻的同时，小鼠出现了严重的呼吸功能障碍。接下来，Chao 等人（2010）生成了雄性条件性缺失小鼠，设计为 Dlx5/6-Mecp2（-/y），前脑 GABA 能神经元子集中缺少 MeCP2。这些小鼠表现出重复行为、运动协调受损、社交互动偏好增加、声惊吓反应减少以及前脉冲抑制增强。与Viaat-Mecp2（-/y）小鼠相比，Dlx5/6-Mecp2（-/y）小鼠存活了至少80周，呼吸功能没有明显改变。MeCP2 缺陷的 GABA 能神经元表现出抑制量子大小减少，与突触前谷氨酸脱羧酶-1（GAD1；605363）和-2（GAD2；138275）水平降低一致。曹等人（2010）得出的结论是，MeCP2 对于释放 GABA 的神经元的正常功能至关重要，而 GABA 能神经元的微妙功能障碍会导致多种神经精神表型。

麦格劳等人（2011）通过将携带 floxed Mecp2 等位基因和他莫昔芬诱导的 CreER 等位基因的小鼠杂交，在动物完全成熟时删除 Mecp2，开发了成人发病的 Rett 综合征模型。因此，Mecp2 表达仅在成年期间被消除。缺乏 Mecp2 的成年小鼠（AKO）会出现与种系缺失（KO）小鼠类似的疾病症状和行为缺陷。给药后 10 周，AKO 小鼠活动量减少，步态异常，并出现后肢紧握现象，与 10 至 11 周龄的基因敲除小鼠相似。正如在基因敲除小鼠中观察到的那样，AKO 小鼠还出现运动异常和筑巢能力受损。此外，AKO 和 KO 小鼠均表现出学习和记忆受损。Mecp2 的成年缺失还表明，一些表达水平对 Mecp2 丰度敏感的基因在 Mecp2 缺失时发生改变。总的来说，麦格劳等人（2011）测试了 10 个已知在基因敲除小鼠中表达水平发生改变的基因，与野生型对照相比，AKO 小鼠中有 60% 的基因发生了显着改变。然而，其中 4 个改变的基因（Htr1a，109760；Oprk1，165196；Tac1，162320；和 Nxph4，604637）在对照 Mecp2（flox）小鼠中也发生显着改变，表明这些基因座对 Mecp2 功能的敏感性增加。最后，AKO 和 KO 小鼠均过早死亡，中位死亡时间相似（分别为给药期后 13 周（n = 20）和 13.3 周（n = 13））。麦格劳等人（2011）认为，他们的结果表明，疾病与产后神经发育的时间关联可能与 MeCP2 的任何发育或阶段限制功能无关，至少在小鼠模型中是这样。

德雷茨基等人（2012）研究了小胶质细胞在 Rett 综合征小鼠模型中的作用，结果表明，将野生型骨髓移植到辐射条件下的 Mecp2-null 宿主中，导致小胶质细胞表型的骨髓源性骨髓细胞植入脑实质，并阻止疾病发展。然而，当铅屏蔽阻挡颅骨照射并阻止小胶质细胞植入时，疾病并没有被阻止。同样，在 Mecp2 缺失背景下，由 Lysm（cre）驱动的 MECP2 在骨髓细胞中的靶向表达可显着减轻疾病症状。因此，通过多种方法，在 Mecp2 缺失的雄性小鼠中表达野生型 Mecp2 的小胶质细胞阻止了疾病病理学的许多方面：寿命延长、呼吸模式正常化、呼吸暂停减少、体重增加至接近野生型，并且运动能力得到改善。由于野生型小胶质细胞植入，Mecp2 +/- 雌性也表现出显着改善。然而，当使用膜联蛋白 V 阻断凋亡靶点上的磷脂酰丝氨酸残基，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬，从而从药理学上抑制吞噬细胞活性时，野生型小胶质细胞介导的这些益处就会减弱。德雷茨基等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明小胶质细胞活性在 Rett 综合征中的重要性，表明小胶质细胞是 Rett 综合征病理生理学的主要参与者，并建议骨髓移植作为一种可能的治疗方法。由于野生型小胶质细胞植入，Mecp2 +/- 雌性也表现出显着改善。然而，当使用膜联蛋白 V 阻断凋亡靶点上的磷脂酰丝氨酸残基，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬，从而从药理学上抑制吞噬细胞活性时，野生型小胶质细胞介导的这些益处就会减弱。德雷茨基等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明小胶质细胞活性在 Rett 综合征中的重要性，表明小胶质细胞是 Rett 综合征病理生理学的主要参与者，并建议骨髓移植作为一种可能的治疗方法。由于野生型小胶质细胞植入，Mecp2 +/- 雌性也表现出显着改善。然而，当使用膜联蛋白 V 阻断凋亡靶点上的磷脂酰丝氨酸残基，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬，从而从药理学上抑制吞噬细胞活性时，野生型小胶质细胞介导的这些益处就会减弱。德雷茨基等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明小胶质细胞活性在 Rett 综合征中的重要性，表明小胶质细胞是 Rett 综合征病理生理学的主要参与者，并建议骨髓移植作为一种可能的治疗方法。当使用膜联蛋白 V 阻断凋亡靶标上的磷脂酰丝氨酸残基，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬，从而从药理上抑制吞噬细胞活性时，吞噬活性就会减弱。德雷茨基等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明小胶质细胞活性在 Rett 综合征中的重要性，表明小胶质细胞是 Rett 综合征病理生理学的主要参与者，并建议骨髓移植作为一种可能的治疗方法。当使用膜联蛋白 V 阻断凋亡靶标上的磷脂酰丝氨酸残基，从而阻止组织驻留吞噬细胞的识别和吞噬，从而从药理上抑制吞噬细胞活性时，吞噬活性就会减弱。德雷茨基等人（2012）得出的结论是，他们的结果表明小胶质细胞活性在 Rett 综合征中的重要性，表明小胶质细胞是 Rett 综合征病理生理学的主要参与者，并建议骨髓移植作为一种可能的治疗方法。

MECP2 基因外显子 2 的突变（仅限同种型 Mecp2_e2）从未在 Rett 综合征中报道过。伊藤等人（2012）产生了由于外显子 2 切除而选择性丢失 Mecp2_e2 同工型的小鼠。突变小鼠与野生型小鼠没有区别，并且没有表现出神经缺陷或脑形态异常，表明同工型 Mecp2_e1 足以在大脑中执行正常的蛋白质功能。然而，携带母源 Mecp_e2 无效等位基因的后代的出生率有所下降。具体来说，X/Xe2- 雌性和野生型雄性所生的 Xe2-/Y 雄性减少了 76%，Xe2-/X 雌性减少了 44%。在 Xe2-/X 和 Xe2-/Y 配对中，Xe2-/Y 和 Xe2-/Xe2- 的出生率分别减少了 50% 和 60%。携带母体 e2 无效等位基因的胚胎胎盘显示细胞凋亡增加，并且 Peg1 表达增加（MEST；601029），表明由于缺乏 Mecp2_e2，Peg1 沉默受损。伊藤等人（2012）得出结论，Mecp2_e2 对于 RTT 相关的神经表型是可有可无的，而 Mecp2_e2 对于胎盘和胚胎活力是必需的。

布乔维茨基等人（2013）发现两种不同品系的 Mecp2 缺失小鼠表现出异常的脑胆固醇代谢和扰乱的肝脏脂质谱。通过他汀类药物抑制胆固醇合成或使 Sqle 基因失活（602019）至少部分改善了 Mecp2 缺失小鼠的健康状况、运动症状和寿命。

刘等人（2016）报道称，基于慢病毒的转基因食蟹猴（Macaca fasciculis）在大脑中表达人类 MeCP2，表现出类似自闭症的行为，并显示转基因的种系传递。MECP2转基因的表达通过转基因猴脑组织的蛋白质印迹和免疫染色得到证实。通过基于深度测序的方法对转基因的基因组整合位点进行了表征。与野生型猴子相比，MECP2 转基因猴子表现出更高频率的重复圆周运动，并通过与威胁相关的焦虑和防御测试测量到应激反应增加。转基因猴与同一组内的野生型猴的互动较少，并且在社交互动测试中与其他转基因猴配对时，互动时间也减少。转基因猴的认知功能在威斯康星州通用测试装置中基本正常，尽管有些表现出刻板认知行为的迹象。刘等人（2016）通过用来自 1 F0 转基因猴的精子进行胞浆内精子注射，产生了 5 个 MECP2 转基因猴的 F1 后代，显示了 F1 后代中几个 MECP2 转基因的种系传递和孟德尔分离。此外，与年龄相近的野生型猴子相比，F1 代转基因猴子在成对测试时也表现出社交互动减少（2016）通过用来自 1 F0 转基因猴的精子进行胞浆内精子注射，产生了 5 个 MECP2 转基因猴的 F1 后代，显示了 F1 后代中几个 MECP2 转基因的种系传递和孟德尔分离。此外，与年龄相近的野生型猴子相比，F1 代转基因猴子在成对测试时也表现出社交互动减少（2016）通过用来自 1 F0 转基因猴的精子进行胞浆内精子注射，产生了 5 个 MECP2 转基因猴的 F1 后代，显示了 F1 后代中几个 MECP2 转基因的种系传递和孟德尔分离。此外，与年龄相近的野生型猴子相比，F1 代转基因猴子在成对测试时也表现出社交互动减少。

X 染色体失活研究

Braunschweig 等人使用定量激光扫描细胞术（2004）表明 Mecp2 -/+ 雌性小鼠脑中 Mecp2 突变体表达细胞表现出均匀的区域分布，但群体中 X 染色体失活（XCI）不平衡，因此有利于 Mecp2 野生型等位基因的表达。此外，Mecp2 -/+ 小鼠的 Mecp2 野生型表达细胞中 Mecp2 的表达水平显着低于 Mecp2 +/+ 年龄匹配对照的细胞。Mecp2 突变对野生型 Mecp2 表达的负面影响与皮质中 Mecp2 突变体表达细胞的百分比相关。在 2 名具有相同 MECP2 突变但 XCI 比率不同的 RTT 雌性中观察到类似的结果。布伦瑞克等人。

在截短 Mecp2（308）突变杂合的转基因雌性小鼠中，Young 和 Zoghbi（2004）发现超过 60% 的动物的 XCI 模式不平衡，有利于野生型等位基因的表达。没有动物具有有利于突变等位基因的非随机 XCI。突变小鼠的原代神经元细胞培养物显示出野生型 X 染色体活跃的神经元的选择性存活。突变雌性小鼠的表型表现，包括震颤、梳理毛发和刻板的前爪运动，变化很大。XCI 模式（表示为具有野生型等位基因活性的神经元百分比）与表型之间存在相关性。当大部分神经元倾向于表达野生型 X 染色体时，观察到的异常表型明显减少。Young 和 Zoghbi（2004）指出，之前的报告表明大多数患有 Rett 综合征的人类患者具有平衡易位（Shahbazian 等人，2002），并表明这一发现可能是由于确定偏差所致；可能存在 MECP2 突变的女性由于 XCI 偏差而无症状或未被识别。

沃森等人（2005）评估了 Mecp2（308）等位基因杂合小鼠胚胎和成年大脑中的 XCI 模式。野生型和杂合突变体胚胎在胚胎第9.5天的染色模式没有差异，表明Mecp2对XCI的主要模式没有影响。20周龄时，当突变等位基因遗传自母亲时，杂合突变小鼠和野生型小鼠小脑浦肯野细胞的XCI模式没有显着差异。然而，当突变等位基因是父系遗传时，检测到显着差异。基于 XCI 嵌合现象对浦肯野细胞前体细胞数量的估计表明，当突变为父系遗传时，前体细胞数量少于野生型小鼠。所以，分配给浦肯野细胞谱系的前体细胞数量可能受到 Mecp2 父系遗传突变的影响。培养的成纤维细胞中的 XCI 模式与突变动物中浦肯野细胞的模式显着相关，但在野生型小鼠中则不然。

▼ 等位基因变异体（39 个选定示例）：.

0001 RETT 综合征、ZAPPELLA 变异体
RETT 综合征，包括
MECP2、ARG133CYS
在 Rett 综合征散发病例（RTT；312750）中，Amir 等人（1999）在 MECP2 基因中发现了 471C-T 转变，导致 arg133 到 cys（R133C）氨基酸取代。

通过分析大型全球数据库中报告的雷特综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington 等人（2008）发现 R133C 和 R294X（300005.0011）与最温和的表型相关。

雷涅利等人（2009）在 7 名患有称为 Zappella 变异 Rett 综合征的较轻类型患者中发现了 R133C 突变（参见 312750）。

.0002 RETT 综合征
MECP2、PHE155SER
在 Rett 综合征散发病例（RTT; 312750）中，Amir 等人（1999）鉴定出 MECP2 基因中的 538T-C 转变，导致 phe155 到 Ser（F155S）氨基酸取代。

.0003 RETT 综合征
脑病，新生儿严重，由于 MECP2 突变，包括
MECP2，1-BP DEL，806G
在一名患有运动协调问题、轻度学习障碍和偏斜 X 失活的女性中，Wan 等人（1999）在 MECP2 基因中发现了 1 bp 缺失（806delG），导致转录抑制域中出现 val288-to-ter（V288X）替换。在她患有经典 Rett 综合征（RTT; 312750）的姐姐和女儿以及死于先天性脑病（300673）的半合子儿子中也发现了相同的突变。

莱乌齐等人（2004）报道了一名 28 个月大的男孩患有 806delG 突变。患者的母亲没有携带该突变，表明存在种系嵌合或新生突变。正常妊娠和剖宫产后，患者明显低渗，吸力弱，呕吐。他表现出混乱的眼球运动、咀嚼自动症和短暂的癫痫样发作。脑部核磁共振检查正常。10个月大时的检查显示小头畸形、严重发育迟缓、轴向肌张力低下、四肢僵硬、反射亢进、缺乏有目的的手部动作以及眼神交流不良。此外，他的上肢有阵发性肌阵挛运动，对常规抗癫痫药物没有反应。神经生理学检查显示皮质起源的心律失常多灶性肌阵挛，尽管与皮质过度兴奋无关。该结果与在 Rett 综合征患者中观察到的结果相似，并被认为是由于树突分支减少和电路紊乱所致（Guerrini 等，1998）。

李等人（2007）将此突变称为 G269fs。

.0004 RETT 综合征
MECP2，44-BP DEL，NT1152
在患有经典 Rett 综合征（RTT；312750）的患者中，Cheadle 等人（2000）在 MECP2 基因的外显子 3 中发现了一个 44 bp 的从头缺失。缺失从碱基 1152 开始，即转录抑制结构域的 3 引物，预计会产生 388 个氨基酸的截短蛋白。

.0005 RETT 综合征
MECP2、ARG270TER
在 31 名 Rett 综合征患者中，有 3 名患者（RTT; 312750），Huppke 等人。Bienvenu 等人（2000）鉴定了 MECP2 基因中的 808C-T 转换，导致外显子 3 中出现过早终止密码子（arg270 至 ter；R270X）（2000）在研究的 46 名雷特综合征患者中，有 5 名发现了相同的突变。德博纳等人（2000）在 4 个不相关的 Rett 综合征个体中发现了 R270X 突变，表明它是一个热点。

托普库等人（2002）报道了一名具有典型 Rett 综合征特征和正常核型的男孩，具有截断 R270X 突变的体细胞嵌合体。该突变废除了 NlaIV 限制性位点，限制性片段的光密度扫描显示，突变体与正常等位基因的等位基因比率约为 36 比 64。托普库等人（2002）推测体细胞嵌合可能是早期合子后突变或嵌合的结果。

在 524 名患有 Rett 综合征且已确定 MECP2 突变的女性中，Jian 等人（2005）前瞻性分析死亡率数据，发现 8 种最常见突变的生存率存在显着差异；与所有其他突变相比，R270X 突变病例的生存率降低（p = 0.01）。

通过分析大型全球数据库中报告的雷特综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington 等人（2008）发现 R270X 和 R255X（300005.0021）与最严重的表型相关。

.0006 RETT 综合征
MECP2, IVS2AS, AG, -2
在患有经典 Rett 综合征（RTT; 312750）的患者中，Huppke 等人（2000）在 MECP2 基因的剪接受体位点 5-prime 到外显子 3 中发现了 378A-2G 转变。该突变预计会影响该蛋白的所有 4 个结构域：核定位信号（NLS）、转录抑制结构域（TRD）、甲基 CpG 结合结构域（MBD）和 C 末端片段（CTS）。

.0007 RETT 综合征
脑病，新生儿严重，由于 MECP2 突变，包括
MECP2、THR158MET
在一名散发性 Rett 综合征患者（RTT；312750）中，Amir 等人（1999）鉴定了 MECP2 基因中的 547C-T 转变，导致 thr158 到met（T148M）取代。

维拉德等人（2000）报道了一个家庭，其中一个女儿患有典型的雷特综合征，她的两个兄弟在婴儿期死于严重脑病（300673）。受影响的女孩和 1 名兄弟接受检测，结果显示 T158M 突变。未受影响的携带者母亲具有完全偏向的 X 染色体失活模式，有利于正常等位基因的表达。其中一名受影响的男孩出生后不久就表现出严重的智力低下和肌张力低下，并在 11 个月大时死亡。

.0008 RETT 综合征
MECP2、ARG106TRP
在一个患有 Rett 综合征的家庭中，有 2 个受影响的同父异母姐妹（RTT；312750），Amir 等人（1999）鉴定出 MECP2 基因中的 390C-T 转变，导致 arg106 到 trp（R106W）的取代。

.0009 智力发育障碍，X 连锁，综合症 13
MECP2，GLU406TER
Claes 等人报告的一个家庭中受影响的男性中。Meloni 等人（1997）患有 X 连锁智力发育障碍并伴有进行性痉挛（MRXS13; 300055）（2000）在 MECP2 基因的外显子 3 中发现了 1216C-T 转换，导致 glu406ter（E406X）无义突变。作者认为，靠近蛋白质末端的突变位置可以解释非致命的雄性表型。雄性表现出发育迟缓（2至5.5岁才迈出第一步）并且永远无法说话。他们有面部肌张力减退、流涎以及提示复杂性痉挛性截瘫的习惯；他们的头围位于第 75 至 90 个百分点。其中一名患者右臂出现舞蹈手足徐动，脑电图显示整体缓慢性心律失常，以及双侧青少年白内障；他只能坐在轮椅上，最终因肺炎去世，享年 39 岁。梅洛尼等人（2000）将表型结果与 Rett 综合征的表型结果进行了比较（312750）。相似之处包括缺乏语言、共济失调步态、癫痫发作、磨牙和流涎。此外，痉挛性截瘫是雷特综合征终末期常见的表现。显着的差异包括没有生长迟缓、获得的有目的的手部技能的丧失以及获得性小头畸形。小头畸形是 Rett 综合征的主要诊断标准之一，与 Meloni 等人研究的家族中的大头畸形相反（2000）。共济失调步态、癫痫发作、磨牙和流涎。此外，痉挛性截瘫是雷特综合征终末期常见的表现。显着的差异包括没有生长迟缓、获得的有目的的手部技能的丧失以及获得性小头畸形。小头畸形是 Rett 综合征的主要诊断标准之一，与 Meloni 等人研究的家族中的大头畸形相反（2000）。共济失调步态、癫痫发作、磨牙和流涎。此外，痉挛性截瘫是雷特综合征终末期常见的表现。显着的差异包括没有生长迟缓、获得的有目的的手部技能的丧失以及获得性小头畸形。小头畸形是 Rett 综合征的主要诊断标准之一，与 Meloni 等人研究的家族中的大头畸形相反（2000）。

.0010 RETT 综合征
MECP2，2-BP DEL，211CC
在患有进行性神经系统疾病的男性中（参见 Rett 综合征；312750），Clayton-Smith 等人（2000）发现 MECP2 基因的核苷酸 211 处有 2 bp 缺失，导致移码。这一变化为 Cfo1 创建了一个新的限制位点。在亲本或 100 条正常 X 染色体中均未发现该突变。该患者被发现为体细胞嵌合体突变，这解释了胚胎致死率的缺乏。

.0011 RETT 综合征
自闭症，易感性，X染色体连锁 3，包括
MECP2、ARG294TER
Rett 综合征

德博纳等人（2000）在 MECP2 基因中发现了一个 880C-T 转换，导致 4 名无关的 Rett 综合征患者出现 arg294 到 ter（R294X）无义突变（RTT; 312750），从而表明这是一个热点。

通过分析大型全球数据库中报告的雷特综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington 等人（2008）发现 R133C（300005.0001）和 R294X 与最温和的表型相关。

自闭症，易感性，X 连锁 3

卡尼等人（2003）在一名患有典型自闭症的女性（AUTSX3; 300496）中发现了这种突变，她具有 RTT 的大部分诊断特征。对血液白细胞中 X 染色体失活偏斜的分析表明，她有 29% 的模式。

.0012 RETT 综合征，Zappella 变体
自闭症，易感性，X 连锁 3，包括
MECP2，41-BP DEL，NT1157
Rett 综合征，Zappella 变体

De Bona 等人在一名患有 Zappella 变异（也称为保留言语变异、Rett 综合征）的患者中（参见 312750）（2000）在 MECP2 基因中发现从核苷酸 1157 开始的 41 bp 缺失。DNA 缺失导致从密码子 386 开始的 14 个氨基酸缺失，并在 404 处移码和终止密码子。

自闭症，易感性，X 连锁 3

卡尼等人（2003）鉴定出一名患有典型自闭症（AUTSX3; 300496）的女性在 MECP2 中具有这种突变。她几乎不具备雷特综合征的诊断标准。对血液白细胞中 X 染色体失活的分析显示出边缘偏斜，模式为 31%。

.0013 RETT 综合征
MECP2，41-BP DEL，NT1159
在一名患有经典 Rett 综合征（RTT；312750）的患者中，De Bona 等人（2000）发现MECP2基因的核苷酸1159处开始有41bp的缺失。DNA 缺失导致从密码子 387 开始的 14 个氨基酸缺失，以及在密码子 404 处出现终止密码子的移码。值得注意的是，1157del41 突变（300005.0012）也有 41 bp 缺失，丢失 14 个氨基酸并在 404 处终止；然而，该突变导致了保留的语音变异，而 1159del41 突变则导致了经典的雷特综合征。

.0014 RETT 综合征，ZAPPELLA 变体
MECP2，44-BP DEL，NT1159
在一名 Zappella 变体 Rett 综合征（也称为保留言语变体（见 312750））患者中，De Bona 等人（2000）发现从 MECP2 基因的核苷酸 1159 开始的 44-bp 缺失，导致从密码子 387 开始缺失 15 个氨基酸，并以移码和终止密码子 404 终止。值得注意的是，缺失起始于与 1159del41 突变（300005.0013）相同的核苷酸，并导致在相同密码子 404 处终止，但在本例中导致了保留的言语变异，而不是经典的雷特综合征。

.0015 智力发育障碍，X 连锁，综合症 13
MECP2，ALA140VAL
Orrico 等人在一对智力发育轻度受损、言语困难和步态障碍的成年母女中进行了研究（2000）鉴定了 MECP2 基因中的 493C-T 转换，导致甲基 CpG 结合域的 α 螺旋中高度保守的区域发生 ala140 到 val（A140V）的取代。母亲的四个继承了该突变的成年儿子患有严重的精神发育迟滞、语言发育障碍以及伴有震颤和运动迟缓的运动障碍（MRXS13；300055）。该突变不存在于正常父亲或正常个体的 300 条 X 染色体中。母亲和女儿的 X 染色体失活模式接近随机。作者认为，与截短突变导致的疾病相比，A140V 等错义突变可能与更轻微的疾病相关。可能是通过残留蛋白质功能的存在。多蒂等人（2002）回顾了 Orrico 等人报告的该家族的临床发现（2000）并指出，尽管男性的智力迟钝和神经系统症状比女性更明显，但女性确实表现出异常。所有 6 名家庭成员均出现的特征包括缓慢进行性痉挛性截瘫/锥体体征、腿部远端萎缩和轻度畸形特征。

Couvert 等人在 2 名患有非特异性散发性精神发育迟滞的男性中（2001）鉴定出 A140V 突变。没有提供其他临床细节。

温尼彭尼克克斯等人（2002）在来自 X 连锁智力迟钝大家族的 5 名受影响男性中发现了 A140V 突变，作者将其命名为 MRX79（300055）。不同的临床特征包括精神运动发育迟缓、震颤、情绪不稳定和多动行为。家里的四名女性携带者似乎没有受到影响。温尼彭尼克克斯等人（2002）参考了其他几份关于 A140V 突变的报告，并估计这种突变发生在所有 X 连锁智力低下家族中大约 1%。

克劳克等人（2002）在一个患有与精神病、锥体征和大睾丸相关的精神发育迟滞的家系受影响成员中发现了 A140V 突变，指定为 PPMX，并且与 MRXS13 一致。他们指出，已有孤立报告称，有2名家族性智力低下患者和2名散发性智力低下患者是由MECP2基因的这种突变引起的。他们认为A140V是一个突变热点，会导致男性中度至重度智力低下。他们设计了一种简单可靠的 PCR 方法来检测 A140V 突变，作为在进一步广泛的突变分析之前对无法解释的智力迟钝病例进行预筛选。

科恩等人（2002）在一名患有发育性语言障碍并在 12 岁时出现精神病和儿童精神分裂症（见 300055）的男孩中发现了 A140V 突变。他未受影响的母亲也携带这种突变。该报告扩大了具有 A140V 突变的男性的表型谱。

Villard（2007）指出，A140V 突变从未在患有经典 Rett 综合征的女孩中报告过（312750），这表明该突变仅在男性患者中出现时才会导致严重疾病。

.0016 RETT 综合征
MECP2、ARG306CYS
在 2 名不相关的 Rett 综合征患者中（RTT; 312750），Bourdon 等人（2001）在 MECP2 基因的外显子 3 中发现 916C-T 转换，导致 arg306 到 cys（R306C）氨基酸变化。

Heilstedt 等人也在杂合状态下发现了 R306C 突变（2002）一名患有非典型雷特综合征的女孩，表现为发育迟缓和肌张力低下，但没有正常发育初期的证据。母亲没有携带突变。

在一项针对 MECP2 基因突变患者的研究中，Schanen 等人（2004）发现，与其他突变组相比，具有 R306C 突变的患者组具有更好的预后，包括更好的总体表型严重程度评分、较晚的消退以及更好的言语和较少的运动障碍。

.0017 智力发育障碍，X 连锁，综合症 13
MECP2，GLU137GLY
在 Gendrot 等人描述的患有综合症智力发育障碍（MRXS13；300055）的 4 代家庭的受影响成员中（1999），库维特等人（2001）在 MECP2 基因中发现 AG 转变，导致甲基 CpG 结合域中的 glu137 到甘氨酸（E137G）取代。戈莫特等人（2003）指出，Gendrot 等人报告的一些家庭中受影响的男性患者（1999）具有典型雷特综合征的特征，包括书面和口头语言的退化、言语和运动的刻板印象、笨拙和痉挛。该突变的女性携带者不受影响，但没有表现出显着的 X 失活模式。

.0018 RETT 综合征
MECP2，1-BP DEL，76C
在一名患有经典 Rett 综合征（RTT；312750）的散发患者中，Nielsen 等人（2001）检测到 MECP2 基因第 76 号核苷酸处有 1 bp 缺失，导致蛋白质被截短为 31 个氨基酸。X染色体失活是随机的，其表型并不比基因3-prime末端缺失的患者更严重。

.0019 RETT 综合征
MECP2，14-BP DUP，NT766
在一名患有经典 Rett 综合征（RTT；312750）的散发患者中，Nielsen 等人（2001）检测到从 MECP2 基因的第 766 个核苷酸开始的 14 bp 重复。预计该突变会在 32 个错义氨基酸后在下游引入一个终止密码子，导致 292 个氨基酸的截短蛋白缺失部分 TRD 结构域。

.0020 RETT 综合征
MECP2、ARG168TER
Wan 等人（1999）在 6 个不相关的散发性 Rett 综合征病例（RTT; 312750）以及 2 个受影响的姐妹及其正常母亲中发现了 MECP2 基因中的 arg168-to-ter（R168X）突变。

.0021 RETT 综合征
MECP2、ARG255TER
在一名散发性 Rett 综合征（RTT; 312750）患者中，Amir 等人（1999）鉴定出 MECP2 基因中的 837C-T 转变，导致无义突变 arg255 至 ter（R255X）。钱德尔等人（2000），Bienvenu 等人（2000）和 Huppke 等人（2000）各自在多名 Rett 综合征患者的甲基 CpG 结合蛋白中发现了 R255X 突变。

通过分析大型全球数据库中报告的雷特综合征病例的基因型/表型相关性，Bebbington 等人（2008）发现 R270X（300005.0005）和 R255X 与最严重的表型相关。

.0022 智力发育障碍，X 连锁，综合症 13
MECP2，240-BP DEL，NT1161
在一个 2 代 3 名男性智力发育轻度受损的家庭中（MRXS13；300055），Yntema 等人（2002）发现MECP2基因中240个碱基对（1161_1400del）的框内缺失，导致转录抑制结构域下游的蛋白质C末端丢失80个氨基酸。没有形态学或神经学异常。戈莫特等人（2003）提供了 Yntema 等人报告的家庭的后续情况（2002）。一名专性女性携带者的 X 失活明显偏向（0:100%）。受影响的男性有各种情绪或行为问题，包括情绪障碍和攻击性。其中两人有言语上的刻板印象。精神倒退并没有发生。戈莫特等人。

.0023 新生儿严重脑病，由于 MECP2 突变
MECP2，GLY428SER
在一名患有新生儿非进行性脑病的男性（300673）中，Imessaoudene 等人（2001）鉴定出 MECP2 基因中的 1282G-A 转变，导致 gly428 到 Ser（G428S）的取代。他们认为，患者的祖父是 G428S 突变的嵌合体，但其 DNA 无法获得。

拉科内等人（2002）质疑 G428S 取代作为致病突变的有效性。他们在一名患有严重脑病和无法治疗的癫痫发作的男孩身上发现了 G428S 替代，该男孩在 18 个月大时死亡。他们指出，Imessaoudene 等人描述的患有 G428S 突变的患者（2001）的表型不太严重，并且 G428S 的变化与罕见的遗传变异更一致，因为无法证明祖父嵌合体。

.0024 RETT 综合征，非典型
MECP2，52-BP DEL
Watson 等人（2001）报道了一名具有 Angelman 样表型（105830）的女孩的 MECP2 基因中的 52 bp 缺失，该女孩具有 Rett 综合征（RTT; 312750）的一些特征。

.0025 RETT 综合征，非典型
MECP2，TYR141TER
在一名具有 Angelman 样表型（105830）且具有 Rett 综合征（RTT；312750）某些特征的女孩中，Watson 等人（2001）报道了 MECP2 基因中的 497C-G 转变，导致蛋白质在残基 141（Y141X）处过早终止。这种突变已在患有 Rett 综合征的女孩中报道过（Amir 等，1999）。

.0026 RETT 综合征
MECP2，GLU455TER
麦瓦尔德等人（2002）描述了一名患有 Rett 综合征（RTT; 312750）的 46,XX 男性，该综合征由 MECP2 基因外显子 4 中的 glu455-to-ter（E455X）突变引起。这个男孩的突变是杂合的，这种突变是父系起源的，导致转录抑制域下游的蛋白质过早终止。由于高龄产妇进行羊膜穿刺术，在超声检查男性胎儿中检测到女性核型。表型和核型均在出生后得到证实，超声检查证明苗勒管结构不存在。运动发育迟缓；他14个月大时才能够坐。24个月大时，他仍然无法行走，也无法说话。2岁时，他出现躯干肌张力减退、小头畸形、痉挛、以及左眼的会聚性斜视。大约 6 个月大时，有目的的手部技能会丧失，大约 7 个月大时，头部生长会减慢。该男孩的临床表现与女性雷特病例相似，这可以通过核型来解释。此外，正常等位基因的优先表达可能导致了相当温和的表型。在具有 MECP2 突变和 Klinefelter 核型（46,XXY）的男性患者中也描述了类似的特征。正常等位基因的优先表达可能导致了相当温和的表型。在具有 MECP2 突变和 Klinefelter 核型（46,XXY）的男性患者中也描述了类似的特征。正常等位基因的优先表达可能导致了相当温和的表型。在具有 MECP2 突变和 Klinefelter 核型（46,XXY）的男性患者中也描述了类似的特征。

.0027 RETT 综合征
MECP2、LEU100VAL
在患有 Rett 综合征（RTT; 312750）的患者中，Buyse 等人（2000）鉴定出 MECP2 基因中的 298C-G 变化，导致 leu100 替换为 val（L100V）。

哈默等人（2003）报道了一名 5 岁女孩，核型为 47,XXX，她患有相对轻微的非典型 Rett 综合征，最初被诊断为婴儿自闭症并伴有消退。突变分析发现 MECP2 基因中存在新的 L100V 突变。多余的 X 染色体是母系衍生的。X 失活模式表明父本等位基因优先失活。作者认为，该患者说明了等位基因剂量对表型表达的重要性。

.0028 RETT 综合征
MECP2，11-BP DEL，EX1
在患有典型 Rett 综合征（RTT；312750）的患者中，Mnatzakanian 等人（2004）在 MECP2 基因的外显子 1 中发现了 11 bp 的缺失。在患者的父母、她的兄弟或 200 名对照个体中均未发现这种突变。该突变消除了 MECP2B 亚型（使用外显子 1、3 和 4）的表达，但不影响 MECP2A（之前描述的 MECP2 亚型）的表达。

拉文等人（2005）在一名患有典型 Rett 综合征的丹麦患者中发现了 MECP2 基因外显子 1 的 11 bp 缺失。作者强调了 MECP2 外显子 1 突变筛查的重要性。

萨克塞纳等人（2006）在 20 名具有经典或非典型 RTT 的女性的 RNA 样本中筛选了外显子 1，并检测到了最初由 Mnatzakanian 等人报道的外显子 1 中的 11-bp 缺失（2004）一名表型较温和的受试者。尽管从突变等位基因中检测到两种蛋白质亚型的 RNA 表达，但通过免疫细胞化学对未培养的患者淋巴细胞中 MECP2 蛋白质的评估表明，蛋白质产生仅限于 74% 至 76% 的淋巴细胞。基因组 DNA 的 X 染色体失活研究揭示了 HUMARA 基因座相似的 X 染色体失活率。萨克塞纳等人（2006）证明，从外显子 2 开始的异构体的翻译而非转录被 11 个核苷酸删除（外显子 2 异构体翻译起始位点上游的 103 个核苷酸）消除。因此，

.0029 RETT 综合征
MECP2，5-BP DUP，23CGCCG
在一名患有典型 Rett 综合征（RTT；312750）的丹麦患者中，Ravn 等人（2005）在 MECP2 基因的外显子 1 中发现了 5 bp 重复（23dupCGCCG），导致移码和蛋白质过早终止。

.0030 智力发育障碍，X 连锁，综合征，LUBS 型
MECP2，DUP
对于一名患有 Lubs 型 X 连锁智力发育障碍（MRXSL；300260）的男孩，Meins 等人（2005）发现了 Xq28 的亚显微重复，包括 MECP2 基因。对家庭成员的剂量分析显示，男孩体内有 2 个基因拷贝，其健康母亲体内有 3 个拷贝，而母亲的 X 失活严重偏斜。转录水平的量化表明男孩体内的 MECP2 剂量是双倍的，但他母亲的剂量却没有。进一步分析发现，重复包括12个基因，从AVPR2（300538）到TKTL1（300044）；L1CAM（308840）基因被排除。

Van Esch 等人通过阵列比较基因组杂交（CGH）分析（2005）在来自 4 个家族的受累男性中发现了 Xq28 上的一个小重复，这些男性患有与进行性痉挛和呼吸道感染相关的严重精神发育迟滞。4 名患者的重复大小从 0.4 到 0.8 Mb 不等，每例均包含 MECP2 和 L1CAM 基因。MECP2 剂量的增加似乎是造成智力迟钝表型的原因。受影响男性的主要特征是出生时发病的重度至极重度智力低下、轴向和面部肌张力减退、主要发生在下肢的进行性痉挛、癫痫发作和反复感染，导致 1 个家庭中 4 名受影响成员过早死亡。受影响的男性也有一些轻微的畸形特征，

德尔高迪奥等人（2006）报道了 6 名男性有 MECP2 重复，1 名男性有 MECP2 三倍。所有患者均患有发育迟缓和婴儿肌张力低下。除 1 人外，其他人均缺失发言。Van Esch 等人报告的痉挛状态（2005）在 del Gaudio 等人报告的患者中没有发现（2006）。

贝利尼等人（2010）报道了一名 5 岁男孩在出生时表现出严重的中枢肌张力低下和中枢通气不足，需要进行气管切开术。他表现出严重的发育迟缓和头部控制能力差。他还患有持续性动脉导管未闭和慢性便秘，但没有先天性巨结肠的证据。脑部 MRI 显示白质体积减少和双侧视神经发育不全。遗传分析发现 Xq28 染色体存在 0.5 至 0.8 Mb 的间质重复，包括 MECP2 和 L1CAM 基因，该重复遗传自他无症状的母亲。贝利尼等人（2010）建议对具有先天性通气不足综合征特征的患者进行 MECP2 评估（209880）。

.0031 RETT 综合征
MECP2，1-BP DEL 和 2-BP INS，NT30
20 名患有 Rett 综合征的女孩中就有 1 名（RTT；312750），Bartholdi 等人（2006）在 MECP2 基因的外显子 1 中发现了 1-bp 缺失和 2-bp 插入（30delCinsGA）的组合，导致移码和提前终止密码子。她患有一种特别严重的疾病，导致她在 19 岁时死亡。巴托尔迪等人（2006）假设具有涉及 MECP2 基因外显子 1 的突变的患者比具有不影响外显子 1 的 MECP2 突变的患者受到更严重的影响。

.0032 RETT 综合征
脑病，新生儿严重，由于 MECP2 突变，包括
MECP2，2-BP DEL，488GG
在一名患有 Rett 综合征的女孩中（RTT；312750），Geerdink 等人（2002）在 MECP2 基因的外显子 3 中发现了 2 bp 缺失（488delGG），导致移码和过早终止。她的弟弟也携带半合子突变，患有严重的新生儿脑病（300673），伴有呼吸暂停、中枢性通气不足和喂养不良等呼吸功能不全。他还患有轴性肌张力低下，伴有四肢过度伸展和僵硬、多灶性癫痫发作、用手摩擦脸部以及胃食管反流。13 个月大时，他因呼吸衰竭去世。尸检显示双侧多小脑回。

.0033 智力发育障碍，X 连锁，综合征 13
MECP2，PRO225LEU
一名 21 岁男性，自婴儿期起患有严重智力障碍和痉挛（MRXS13；300055），Moog 等人（2003）在 MECP2 基因的外显子 3 中发现了从头 674C-T 转变，导致该蛋白质的转录抑制结构域中 pro225 到 leu（P225L）的取代。

.0034 新生儿严重脑病，由于 MECP2 突变
MECP2，32-BP DEL，NT1154
在 2 名患有严重新生儿脑病并在婴儿期死亡的兄弟中（300673），Hoffbuhr 等人（2001）在 MECP2 基因的核苷酸 1154 处发现了一个 32 bp 的缺失，导致甲基结合域和转录抑制域的截短和缺失。未受影响的携带者母亲表现出偏向的 X 失活。

.0035 智力发育障碍，X 连锁，综合征 13
MECP2，PRO322SER
在一名发育迟缓、语言迟缓、癫痫发作和共济失调的男孩中（MRXS13；300055），Ventura 等人（2006）鉴定出 MECP2 基因中的 964C-T 转变，导致 pro322 到 Ser（P322S）的取代。他经常癫痫发作，包括肌阵挛发作、肌张力减退、下肢无力、共济失调、辨距困难和意向性震颤。他还表现出多动、易怒和精神运动性不安。轻度畸形特征包括额叶隆起、耳朵位置低和牙齿位置不规则。

.0036 RETT 综合征，ZAPPELLA 变种
MECP2，PRO152ALA
Adegbola 等人在一位父亲和他 10 岁的女儿中发现，其神经精神特征让人想起 Zappella 变异 Rett 综合征的轻度表型（参见 312750）（2009）在 MECP2 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 454C-G 颠换，导致该蛋白的甲基结合结构域中 pro152 变为 ala（P152A）。这个女孩有目的性的手部动作，偶尔会出现扭手的刻板印象，病态肥胖，容易爆发攻击性，有轻度自闭症特征，智商为 58。她父亲的智商为 85，接受过特殊教育，在儿童期和青春期表现出行为失控和多动症。小鼠成纤维细胞的体外功能表达研究表明，与仅定位于异染色质灶的野生型相比，突变蛋白在异染色质灶外显示出不同水平的弥漫性核染色。生化研究表明，与野生型相比，突变型 P152A 与不溶性异染色质的关联减少了 40%。经典 Rett 突变显示减少 70% 至 80%。这些发现与导致该家族神经精神表型的低等位 MECP2 等位基因一致。

.0037 RETT 综合征
MECP2、ALA2VAL
对于一名患有 Rett 综合征（RTT; 312750）的女孩，Fichou 等人（2009）在 MECP2 基因的外显子 1 中发现了从头杂合 5T-C 转换，导致 MeCP2_e1 同工型中的 ala2-to-val（A2V）取代，该同工型在大脑中比 MeCP2_e2 同工型更丰富。该突变改变了保守的 7 残基聚丙氨酸链的第一个丙氨酸。对患者成纤维细胞的体外研究表明，A2V 突变对 MeCP2_e2 亚型没有影响。患者患有严重发育迟缓、小头畸形、无语言、严重癫痫和认知障碍。菲乔等人（2009）得出结论，MeCP2_e1 同工型的破坏足以引起 Rett 综合征，并且 Rett 综合征可以在正常 MeCP2_e2 同工型存在的情况下发生。

.0038 RETT 综合征
MECP2，1-BP DEL，710G
在 Rett（1966）、Freilinger 等人报道的 1 例原始 Rett 综合征患者（RTT；312750）中（2009）在 MECP2 基因的外显子 4 中发现了 1 bp 缺失（710delG），导致第 246 个氨基酸后发生移码和过早终止。

.0039 自闭症，易感性，X 连锁 3
MECP2，GLU483TER
在 2 个患有自闭症的兄弟中（AUTSX3；300496），Yu 等人（2013）在 MECP2 基因中发现了一个无义突变，即 glu483 到 ter（E483X）。这种突变遗传自他们未受影响的母亲。预计该突变只会导致全长蛋白质的最后 4 个氨基酸被去除。