PLEXIN A1

Maestrini等（1996年）确定了一个新的跨膜蛋白家族与MET肝细胞生长因子受体家族的同源性。其中第一个，他们称为SEX（300022），对应到Xq28，是在搜索人类X染色体上先前未知基因的过程中发现的。他们称其为NOV的跨膜蛋白是通过在骨骼肌cDNA文库中找到的cDNA鉴定的，与SEX具有72％的同一性。该家族的蛋白质包含以特异的高度保守序列为特征的大细胞质结构域，称其为SEX域。像SEX和OCT（601054）基因一样，NOV在胎儿组织中表达，主要在大脑中表达。另请参阅601053。

细胞遗传学位置：3q21.3
基因座标（GRCh38）：3：126,983,258-127,037,391

通过原位杂交，Marcos等（2017）分析了Plxna1在小鼠额鼻区域的表达。在胚胎的第（E）11.5天，他们观察到了在犁鼻器器官中，沿着犁鼻器神经的位置，在迁徙的肿块中以及在喙前脑的神经上皮中的表达。在E13.5上，Plxna1转录本也存在于嗅觉上皮中。免疫组化荧光显示在沿鼻腔和末梢神经纤维以及迁徙肿块中有强烈的标记。免疫共标记显示表达Plxna1的细胞是神经元细胞，其中一些是GnRH（参见152760）合成的神经元。他们还确认了Nrp1（602069）和Nrp2（602070）的存在）沿着犁鼻/终末神经通路，并且在邻近细胞中也检测到Nrp1。

▼ 测绘
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Maestrini等（1996年）通过筛选一组仓鼠/人类体细胞杂种，将NOV基因定位于3q21-qter染色体。

Gross（2020）根据PLXNA1序列（GenBank AK293425）与基因组序列（GRCh38）的比对，将PLXNA1基因定位到3q21.3号染色体。

▼ 基因功能
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高桥等（1999年）发现2种信号量结合蛋白plexin-1（PLXN1）和Neuropilin-1（NRP1; 602069）形成了稳定的复合物。单独的PLXN1不能结合信号量3A（SEMA3A; 603961），但是NRP1 / PLXN1复合物对SEMA3A的亲和力比单独的NRP1高。虽然SEMA3A与NRP1的结合不会改变非神经细胞的形态，但SEMA3A与NRP1 / PLXN1复合物的相互作用会诱导粘附细胞聚集。感觉神经元中的显性负PLXN1的表达阻止了SEMA3A诱导的生长锥塌陷。SEMA3A处理导致生长锥NRP1和PLXN1重新分布到簇中。因此，作者得出结论，生理性SEMA3A受体由NRP1 / PLXN1复合物组成。

Takahashi和Strittmatter（2001）使用基于COS细胞的形态学分析结果表明，Plexa1或Plexa2活性与神经纤维蛋白联用介导Sema3信号传导，导致细胞收缩，生长锥塌陷和神经突生长抑制。截短分析表明，Plexa1的胞内结构域介导了PlexA1信号传导活性，而跨膜区域是该活性所必需的。Plexa1细胞外区段中保守的sema域与Plexa1细胞外区域的其余部分结合，抑制Plexa1活性，并阻止Plexa1参与Sema3a信号传导。此外，Plexa1 sema域和其余的Plexa1细胞外域在与Nrp1的Sema3a结合位点不同的位点与Nrp1相互作用，并增强了Sema3a与Nrp1的结合。

Wong等人在缺乏主要组织相容性复合体（MHC）II类和MHC II类反式激活因子（CIITA; 600005）的小鼠中使用微阵列和RNA干扰分析（2003）发现Pxna1在树突状细胞（DCs）中表达，但在其他免疫细胞中不表达，并且被Ciita强烈诱导，它调节了Plxna1启动子的功能。肽与MHC结合不需要Plxna1，这表明Plxna1参与T细胞-DC相互作用，但不参与抗原加工。

使用小鼠模型，吉田等人（2006年）表明发育中的小鼠脊髓的本体感觉神经元选择性表达Plxna1，Plxna1充当Sema6c（609294）和Sema6d（609295）的受体。Sema6c / Sema6d-Plxna1信号的丢失使本体感受轴突侧支向内生长并破坏了皮肤传入组织。相反，Sema6c / Sema6d-Plxna1信号传导抑制了本体感受性轴突轴，分支和副脊髓在脊髓背侧的向内生长，从而允许皮肤传入组织以有组织的方式投射。Plxna1突变影响小鼠的轴突轴定位，导致少突胶质细胞定位不正确和皮肤投射紊乱。

Gu等（2017）在出生后的早期小鼠中鉴定出短暂的皮质-神经元（CM）连接，最终被Sema6D-PlexA1（PLXNA1）信号消除。与对照组相比，PlexA1突变小鼠维持CM连接至成年期，并表现出出众的手动灵活性。Gu等（2017）表明，运动皮层第5层中不同的PlexA1表达在野生型小鼠中强而在人类中弱，这可能是由FEZF2（607414）介导的顺式调控元件解释的，该元件仅在高级灵长类动物中发现。作者得出结论，PlexA1表达的物种依赖性调节可能对改善高级灵长类动物精细运动控制的哺乳动物皮质脊髓系统的进化至关重要。

▼ 分子遗传学
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Marcos等（2017）分析了237名Kallmann综合征患者的PLXNA1基因（参见147950），他们在9个已知的Kallmann综合征相关基因中突变阴性，并在来自13个家庭的15位患者中鉴定出13个杂合错义突变。在Exome Variant Server数据库中不存在8个突变，而在欧美人群中，其他5个等位基因的频率小于0.2％。功能分析表明，其中7个突变导致蛋白质总量减少。作者认为，通过PLXNA1引起的细胞信号不足与患者异常的嗅觉和生殖表型有关。由于预期没有一种突变会导致蛋白质合成，靶向或信号传导活性完全丧失，因此，Marcos等（2017）他提出了一种非病原性的疾病表型遗传方式，值得进一步研究。

Kotan等（2019）筛选了215名患有或不患有贫血的性腺功能低下性腺机能减退（HH）患者的全外显子数据，并从7个家庭的9名患者中识别出10个突变，其中3个患有厌氧症。全外显子组数据筛选显示，其中7名患者在其他HH或plexin相关基因中携带1个或多个杂合突变。作者得出的结论是，在大多数情况下，仅PLXNA1变体不能解释表型。

▼ 动物模型
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Marcos等（2017）分析了Plxna1基因敲除小鼠，并在E14.5处检查的18个基因敲除胚胎中的5个中观察到了强烈异常的表型。在受影响最严重的胚胎中，嗅觉及相关的神经纤维未与前脑接触，而是终止于上额窦区域。结果，嗅球没有形成，GnRH细胞留在脑外，聚集在额鼻区域的迁徙性肿块中。在这些胚胎的大脑中未观察到GnRH细胞。在出生后检查的8只基因敲除小鼠中，与野生型小鼠相比，腹侧前脑中存在的GnRH细胞数量减少了27％，并且这些细胞的异位位点位于前脑的背侧或外侧部分老鼠。此外，生育力分析显示，某些基因敲除的雄性的生育力或不育性降低，但雌性则不然，而生育力受损的雄性睾丸大小正常，但精囊发育不良。作者的结论是，通过组织与嗅觉相关的轴突束，引导GnRH合成的神经元从嗅觉上皮细胞迁移到鼻端神经末梢，最终到达它们的最终位置，通过Plxna1发出的细胞信号参与了神经内分泌生殖轴的形成。间脑。

▼ 命名法
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该基因与NOV（肾母细胞瘤过表达的基因）无关（164958）。Tamagnone等（1999）提出了一种新的神经丛家族基因命名法，将其分为A，B，C和D亚家族。PLXN1基因被他们重命名为plexin A1。