艾滋病感染减速

白细胞介素-4（IL4; 147780）是由T细胞产生的细胞因子，在免疫球蛋白E（IgE）产生中起主要作用，并调节多种细胞的增殖和分化。通过与IL4受体IL4RA的α链结合，将其信号赋予效应细胞（Idzerda等（1990）和Kruse等（1999）的总结）。

细胞遗传学位置：16p12.1
基因座标（GRCh38）：16：27,313,667-27,364,777

▼ 克隆和表达
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通过使用编码鼠Il4r的cDNA进行种间杂交，Idzerda等人（1990）分离的编码人IL4R的cDNA。推导的825个氨基酸蛋白与鼠Il4r具有53％的同一性，并包含一个25个氨基酸的信号肽，一个207个氨基酸的细胞外结构域，一个24个氨基酸的跨膜结构域和一个569个氨基酸的细胞质结构域。细胞外结构域的氨基酸序列将IL4R定义为造血素受体超家族的成员。IL4R具有6个潜在的N-糖基化位点，其中3个在小鼠中保守。

Kruse等（1999）报道膜结合的IL4R由外显子3至7（细胞外结构域），外显子9（跨膜结构域）和外显子10至12（细胞内结构域）编码。选择性剪接导致产生可溶形式的IL4R，其由外显子3至8编码，并且缺乏跨膜和细胞内区域的外显子。可溶性IL4R没有信号传导能力，据信可以作为IL4配体的拮抗剂起作用（Bergin等，2006）。

▼ 基因结构
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Kruse等（1999）确定IL4R基因包含12个外显子。

▼ 测绘
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Pritchard等（1991）通过原位杂交和来自一组小鼠-人类体细胞系的DNA的Southern印迹分析，将IL4R基因定位于16p12.1-p11.2染色体。通过种间回交分析，他们将小鼠同源物分配给了7号染色体的远端区域。因此，IL4R基因座与造血素受体家族的其他成员没有关联。铃木等（1991）证明鼠Il4r基因与7号染色体上的ITGAL基因的同源物（153370）紧密相连。

Gross（2015）根据IL4R序列（GenBank AF421855）与基因组序列（GRCh38）的比对，将IL4R基因定位到16p12.1染色体。

▼ 基因功能
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Idzerda等（1990）发现用人IL4R转染鼠T细胞系赋予对人IL4的应答性，证实IL4R跨细胞膜传递IL4信号。

Zurawski等（1993）提出的数据证明IL4R是至少2种成分的复合物，其中一种是对细胞信号转导至关重要的新型亲和力转化亚基。另请参见IL13RA1（300119）和IL13RA2（300130）。

Ihle和Kerr（1995）综述了涉及细胞因子，IL4R和其他细胞因子受体，Janus激酶（参见JAK1; 147795）以及信号的信号转导和转录激活子或STATs 的激活级联反应（参见STAT1; 600555）。

Kotanides和Reich（1996）在IL4R启动子中鉴定了一个特定的STAT6（601512）DNA结合靶位点，并表明STAT6通过该位点激活IL4基因表达。

由于IL4和IL13（147683）及其特异性信号通路被认为是治疗过敏和哮喘的诱人靶标，因此Kelly-Welch等（2003）审查了这些细胞因子的信号传导联系。IL4以高亲和力与IL4R相互作用，导致与通用的γ链发生二聚化（IL2RG; 308380），是多种细胞因子受体的组成部分，可产生I型受体，或与IL13RA1形成II型受体。另一方面，IL13与IL13RA1高亲和力结合，后者诱导与IL4R异源二聚化，形成与II型受体相同的复合物。备选地，IL13可以与IL13RA2具有更大的亲和力，IL13RA2不能诱导信号，表明它充当诱饵受体。IL4和IL13受体亚基的C末端尾巴与Janus激酶家族的酪氨酸激酶相互作用，导致与STAT6相互作用，后者与IL4和IL13调控基因启动子中的共有序列结合。Kelly-Welch等（2003年）有人提出，由于IL4R停靠位点附近的多态性，导致IL4和IL13信号的细微差异可能对过敏和哮喘产生深远的影响。

转录因子NFATC2（600490）控制成肌细胞在最初形成肌管后特定阶段的成肌细胞融合，并且对于进一步的细胞生长是必需的。通过检查肌肉中由NFATC2调控的基因，Horsley等人（2003）确定细胞因子IL4是控制成肌细胞与肌管融合的分子信号。缺乏Il4或Il4受体α亚基的小鼠肌肉细胞正常形成，但大小和肌核数目减少。Il4由融合肌肉培养物中的一部分小鼠肌肉细胞表达，并且需要成肌细胞上的Il4受体α亚基来促进融合和生长。这些数据表明，在肌管形成后，肌管通过分泌IL4募集成肌细胞融合蛋白，从而导致肌肉生长。

使用共聚焦显微镜，Maldonado等（2004）发现固定和透化的小鼠幼稚T辅助淋巴细胞（Thp）与小鼠成熟脾树突状细胞（DC）缀合后，Tcrb（参见186930），Il4r和Ifngr1（107470）随机分布。在Thp和抗原加载的DC结合后30分钟内固定并通透的细胞中，作者观察到Thp -DC界面上Tcrb和Ifngr1依赖钙和Ifng（147570）依赖性共定位，而不是Il4r。在Th1倾向C57Bl / 6小鼠品系中，这一观察结果比Th2倾向BALB / c品系更明显。在IL-4的存在，而不是IL10（124092），Ifngr1迁移和共极化被完全抑制。在缺少Il4r信号分子Stat6的小鼠中，取消了对Tcrb / Ifngr1共极化的预防。马尔多纳多等（2004年）提出强TCR信号传导导致加剧的IFNGR共极化和Th1信号小体的组装，除非有抑制信号（例如IL4分泌和STAT6激活）发生并导致IFN-γ的组装，否则Th1信号小体会通过IFNG的分泌进一步稳定。 Th2信号小体。他们得出结论，免疫突触可能参与细胞命运决定的控制。

2型细胞因子IL4和IL13通过受体IL4R-α发出信号，并触发专门的巨噬细胞表型M（IL4），从而促进对蠕虫感染的控制。Minutti等（2017）发现了2型介导的巨噬细胞激活的局部组织特异性放大器。在肺中，表面活性剂蛋白A（SPA; 178630）增强了依赖IL4的巨噬细胞的增殖和活化，加速了寄生虫清除并减少了被肺迁移的蠕虫感染后的肺损伤。在腹膜腔和肝脏中，细菌感染后肝脏修复需要C1q（120550）增强2型巨噬细胞激活，但在腹膜透析后导致纤维化。Minutti等（2017）结论是，他们的数据表明IL4可以驱动结构相关的防御性胶原SPA和C1q的产生以及其受体肌球蛋白18A（610067）的表达，并且他们的发现揭示了局部组织2所需的扩增系统在不同组织内存在。回应。

▼ 生化特征
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LaPorte等（2008年）报道了完整的IL4和IL13 I型（IL4RA / IL2RG / IL4）和II型（IL4RA / IL13RA1 / IL4和IL4RA / IL13RA1 / IL13）三元信号复合物的晶体结构。他们指出，I型受体复合物在调节Th2发育中更活跃，而II型受体复合物在T细胞上未发现，而在调节介导气道超敏反应和粘液分泌的细胞中更活跃。I型复合物揭示了IL2RG识别6种不同IL2RG细胞因子的能力的结构基础。

▼ 分子遗传学
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与特应性协会

好时等（1997）指出白细胞介素4受体由2个亚基组成：一个140 kd的α亚基结合白细胞介素4并转导其促生长和转录激活功能，还有一个γ-c亚基，这在几个细胞因子受体，可增强白介素4受体α的信号传导。白细胞介素4受体α在调节IgE产生中的核心作用促使Hershey等人提出（1997）研究基因中可能增强受体信号传导并因此导致特应性沉淀的突变（参见147050））。他们使用单链构象多态性（SSCP）分析和DNA测序，搜索了白介素4受体的α亚基中的突变，这些突变可能会使人患特应性过敏。他们检查了过敏性炎症性疾病患者和50名预期招募的成年人中的等位基因患病率。根据血清IgE水平升高或对标准吸入性过敏原反应阳性的放射免疫吸附试验，鉴定出患有特应性的受试者。IL4R的arg576等位基因（Q576R; 147781.0001被发现与特应性密切相关。先前已经证明白介素4基因的功能获得性多态性与白介素4的输出增加有关，而白介素4的输出又与哮喘，皮肤试验阳性和血清IgE总浓度较高有关。

Caggana等（1999）研究了IL4R序列Q576R和ile75到val（I75V; 147781.0002），他们分别将其称为gly551至arg（Q551R）和ile50至val（I50V），以种族划分的4个匿名纽约州人口中。对这些变异进行研究是因为它们与特应性哮喘或特应性哮喘有关，其流行程度在不同人群中有所不同。开发了检测855个新生儿筛查标本中两种多态性的方法。arg551等位基因最常见于黑人（等位基因频率为68％），而ile50等位基因最常见于白人（等位基因频率为87％）。显着更多的黑人具有同时带有“增强信号”变体（ile50 / arg551）的染色体。由于增强的IL4R信号传导与增加的IgE产生（染色体）相关，Caggana等人（2002年）提出（1999年）他们的数据表明，非裔美国人人群患特应性疾病（包括哮喘）的风险可能增加。数据指出在从等位基因关联研究得出结论之前确定不同人群中单核苷酸多态性频率的重要性，因为背景等位基因频率可能不同。

全基因组筛查的Hutterites中的特应性敏感性等位基因是主要起源于加拿大的欧洲血统始祖，提供了与16p连锁的证据（Ober等，1999）。Ober等（2000年）审查了IL4RA基因作为16p连锁的敏感性位点。哈特人和远亲的白人，黑人和西班牙裔家庭都显示出IL4RA基因变异与特应性疾病或哮喘相关的证据。但是，显示最强证据的等位基因或单倍型在两组之间有所不同。

Franjkovic等（2005）发现与含有野生型IL4R的细胞系相比，用同时含有I75V和Q576R变体的人IL4R转染小鼠B细胞系不会导致IL4诱导的CD23表达增强。与野生型IL4R相比，用含有S503P变体的人IL4R转染小鼠T细胞系不会影响IL4诱导的T细胞增殖。在300名献血者中对6种常见的IL4R编码SNP进行了分析，包括I75V，Q576R和S503P以及常见的单倍型，未能显示出与血清IgE水平升高显着相关。此外，在第二组689名献血者中对3种最有用的编码SNP以及相关的2点和3点单倍型的分析未能发现与血清IgE升高显着相关。Franjkovic等（2005年） 结论认为，IL4R中常见的编码SNP不太可能对升高的IgE水平起重要作用。

Bergin等（2006）确定了IL4R基因的侧面或交替剪接的外显子8内的4个SNP的主要和次要单体型。作者在体外使用包含外显子7至9（外显子8+）的小基因构建体，发现小单倍型表达的外显子8+转录本比大单倍型少约100倍。分析哮喘患者和对照者外周血单个核细胞中的mRNA表达，证实小单体型患者中sIL4R的表达较低。然而，在257名瑞典白人患者中，单倍型与哮喘之间没有关联。

与艾滋病毒感染和艾滋病进展相关

通过分析具有不同的人类免疫缺陷病毒（HIV;参见609423）危险因素的个体的IL4R等位基因和基因型频率，Soriano等人分析了获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的不同进展速度（2005）确定V50等位基因（147781.0002）在HIV阳性长期非进展者（LTNPs）中占主导地位，而I50等位基因在健康对照，典型进展者以及因性接触或血友病治疗而有感染风险的人群中占主导地位。与其他组相比，LTNPs中V50的纯合性增加。Soriano等（2005年）得出结论，HIV感染后，V50纯合性似乎与缓慢发展为AIDS有关。

▼ 动物模型
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IL4R的I4R基序介导IRS2（600797）与IL4R的缔合，并响应IL4转导有丝分裂信号。I4R基序内的多态性，ser503至pro（S503P; 147781.0003）与人类过敏性疾病有关。通过有针对性的敲入诱变，Blaeser等（2003年）产生了在I4R主题中具有tyr500-phe（Y500F）突变的小鼠。用IL4处理Y500F脾脏T细胞可导致正常的Jak1激酶激活，但可显着降低Il4r磷酸化，消除Irs2的酪氨酸磷酸化，以及受损的Irs2信号级联。在Y500F小鼠中，CD4 T细胞的增殖也受到了损害，但在Th2极化条件下，Stat6激活和Th细胞分化并未受到影响。在体内，Y500F突变与IgE产生增加和过敏性气道炎症有关。Blaeser等（2003年）得出结论，I4R基序在调节过敏性炎症中很重要。

Chen等（2012）研究了肠道线虫寄生虫感染小鼠模型中的Th2型免疫反应，其中寄生虫幼虫通过肺瞬时迁移。他们发现蠕虫接种后不久发生了急性肺损伤，并与出血，炎症，肺功能下降和Ill7（603149）表达有关。随后的Il4r信号传导降低了Il17的表达，增强了Igf1（147440）和Il10的表达，并刺激了M2型巨噬细胞的发育，所有这些都有助于迅速解决组织损伤。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001原子，易于使用
IL4R，GLN576ARG
好时等（1997）描述了IL4A基因的多态性，其在变应性炎性疾病患者中以增加的频率发生。变异等位基因由核苷酸1902处的A到G过渡组成，引起白介素4受体α蛋白胞质结构域中第576位密码子（Q576R）的谷氨酰胺变为精氨酸。R576等位基因在3例高IgE综合征患者中（147060）被发现，在7例严重特应性皮炎患者中4 例被发现。在50名预期招募的成年人中，有20名患有特应性疾病的受试者中有13名（147050），无特应性的30 名患者中有5 名被发现。具有突变等位基因的人群中特应性的相对风险为9.3。R576等位基因与CD23的较高表达水平相关（151445）通过白介素4比野生型等位基因。这种增强的信号转导与位置575处相邻酪氨酸残基对信号转导分子的结合特异性的改变有关。

Deichmann等（1998）证实了IL4R等位基因与特应性的关联。然而，在随后的对109个核心家庭的6至22岁个体的关联研究中（Kruse等人，1999），他们发现IL4R中Q576R多态性的R576等位基因的次要R576等位基因的个体的总IgE浓度显着降低。与Hershey等人的发现相反（1997）。Kruse等（1999）还发现Q576R与另一种多态性S503P直接连锁不平衡（147781.0003），其中76％的R576载波也携带P503，而95％的P503载波也携带R576。P503等位基因还与IgE水平显着降低有关，最显着的结果是同时携带P503和R576的携带者（p = 0.0008）。R576和P503与常见的吸入性过敏原的特异性致敏作用无关。功能研究表明，S503P和Q576R多态性可孤立降低STAT6（601512）结合和STAT6磷酸化，从而降低总IgE水平。另外，两种多态性一起但不是单独出现会增加IRS（参见147545）磷酸化，导致总IgE水平降低得更多。

Grimbacher等（1998年）调查了美国国立卫生研究院临床中心对25例对照受试者和20例不相关的高IgE综合征患者的Q576R频率。20名患者中只有4名患有Q576R突变（等位基因频率为10％），与对照组的12％（25名中的6名）的频率没有显着差异。

Patuzzo等（2000年）在851名意大利特应性哮喘患者中没有发现特应性哮喘与这种突变的联系或关联的证据。

Tang等（2004）筛选了由于IL4R Q576R变异的KIT基因（164920）突变而患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症（MASTC; 154800）的3代家族成员。Q576R存在于该家族的5个受影响的个体中的2个中。但是，有Q576R的人和没有Q576R的人之间的疾病严重程度没有明显的差异，并且仅有已知系统性疾病的人没有携带多态性。

Franjkovic等（2005）发现用含有I75V（147781.0002）和Q576R变体的人IL4R转染小鼠B细胞系与表达野生型IL4R的细胞系相比，不会导致IL4诱导的CD23表达增强。在300名献血者中对6种常见的IL4R编码SNP进行了分析，包括I75V，Q576R和S503P以及常见的单倍型，未能显示出与血清IgE水平升高显着相关。此外，在第二组689名献血者中对3种最有用的编码SNP以及相关的2点和3点单倍型的分析未能发现与血清IgE升高显着相关。Franjkovic等（2005年）得出的结论是，IL4R中常见的编码SNP不太可能对IgE水平升高产生显着贡献。

.0002原子，抗
获得性免疫缺陷综合症，进展缓慢，包括
IL4R，ILE75VAL
与特应性协会

Idzerda等（1990）和Galizzi等（1990）鉴定了人IL4R-α的ile75-to-val（I75V）变体。作者根据成熟肽的编号将此突变称为ile50到val（I50V; ILE50VAL）。到1998年，它是人类IL4R唯一已知的细胞外变异体。为了测试ile50-to-val变体是否会促进IgE合成的失调，Mitsuyasu等（2002年）（1998）进行了一项针对日本人群血清IgE水平的遗传关联研究。在对照和特应性受试者之间发现回肠/ val基因型频率的显着差异。ile50与特应性哮喘有关，但与非特应性哮喘无关；ile50与血清总IgE水平和螨特异性IgE升高特别相关且显着相关。在儿童中，与特应性的关联尤其强烈。儿童特应性哮喘组中ile50纯合子的高频率（约60％）和Hardy-Weinberg平衡的显着偏斜（P小于0.0001）表明ile50对特应性的遗传作用很大。相反，先前报道的arg576-gln变体（Q576R; 147781.0001）似乎主要占主导地位（由于普通等位基因I50与特应性遗传易感性相关，次要等位基因V50可被视为具有特应性抗药性。）

为了研究IL4R的ile50和val50变体的功能方面，Mitsuyasu等（1998）将这些变体的完整cDNA转染到小鼠和人B淋巴细胞系中。与val50转染的细胞相比，转染ile50的小鼠细胞对人IL4的反应显示，其细胞生长和荧光素酶活性诱导（在IgE启动子控制下）的表达量几乎提高了3倍（15.5-与5.4-分别增加）。ile50转染的小鼠细胞对IL4的增强反应不是由于ile50的表达高于val50转染子。此外，在结合测定中未检测到ile50和val50转染的细胞之间的差异。用转染的人B淋巴细胞克隆获得相似的结果。Mitsuyasu等（1998）发现在小鼠和人类细胞中，ile50变异体与val50变异体相比，STAT6（601512）的激活增强了1.8倍。这些数据表明，ile50变体显着上调了对IL4的受体反应，从而导致STAT6的激活增加，从而增加了细胞增殖和IgE产生。关于此以及arg576-to-gln变体的数据提供了令人信服的证据，证明IL4R是主要的特应性基因座。

Franjkovic等（2005）发现与含有野生型IL4R的细胞系相比，用同时含有I75V和Q576R变体的人IL4R转染小鼠B细胞系不会导致增强的IL4诱导的CD23表达。在300名献血者中对6种常见的IL4R编码SNP（包括I75V和Q576R）以及常见的单倍型进行的分析未能显示出与血清IgE水平升高显着相关。此外，在第二组689名献血者中对3种最有用的编码SNP以及相关的2点和3点单倍型的分析未能发现与血清IgE升高显着相关。Franjkovic等（2005年）得出的结论是，IL4R中常见的编码SNP不太可能对IgE水平升高产生重大影响。

与艾滋病进展相关

通过分析具有不同的人类免疫缺陷病毒（HIV;见609423）危险因素的个体中IL4R等位基因和基因型频率，Soriano等人分析了获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的不同进展速度（2005年）确定V50等位基因在HIV阳性长期非进展者（LTNP）中占主导地位，而I50等位基因在健康对照，典型进展者以及由于性接触或血友病治疗而有感染风险的人群中占主导地位。与其他组相比，LTNPs中V50的纯合性增加。Soriano等（2005年）得出结论，V50纯合性似乎与HIV感染后向AIDS的缓慢进展有关。

.0003原子，耐
IL4R，SER503PRO
在对109个核心家庭中6至22岁的个体进行的一项关联研究中，Kruse等人（1999）发现IL4R中具有ser503-to-pro（S503P）多态性的个体的总IgE浓度（147050）明显降低。Kruse等（1999）还发现S503P与另一个多态性Q576R（147781.0001），其中76％的R576载波也携带P503，而95％的P503载波也携带R576。R576等位基因还与IgE水平显着降低有关，最显着的结果是同时携带P503和R576的携带者（p = 0.0008）。R576和P503与常见的吸入性过敏原的特异性致敏作用无关。功能研究表明，S503P和Q576R多态性可孤立降低STAT6（601512）结合和STAT6磷酸化，从而降低总IgE水平。此外，两种多态性一起（而不是单独出现）会增加IRS（请参见147545））磷酸化，导致总IgE含量进一步降低（由于普通等位基因S503与特应性遗传易感性相关，次要等位基因P503可被视为具有特应性抗性。）

霍华德等（2002）研究了通过哮喘先证者确定的荷兰家庭中的5种IL4RA单核苷酸多态性（600807）。他们观察到特应性和哮喘相关表型与几种IL4RA多态性之间存在显着关联，其中包括S503P的共同等位基因（他们称为SER478PRO（S478P））和总血清IgE水平。IL4RA中S503P的常见等位基因与-1112C-T启动子变体的罕见等位基因之间存在显着的基因-基因相互作用（147683.0001检测到IL13中先前显示与支气管高反应性相关的）。与具有两种非风险基因型的个体相比，具有两种基因的风险基因型的个体患哮喘的风险高将近5倍。

Franjkovic等（2005）发现与野生型IL4R相比，用含有S503P变体的人IL4R转染小鼠T细胞系不会影响IL4诱导的T细胞增殖。在300名献血者中对6种常见的IL4R编码SNP（包括Q576R和S503P）以及常见单倍型的分析未能显示出与血清IgE水平升高显着相关。此外，在第二组689名献血者中对3种最有用的编码SNP以及相关的2点和3点单倍型的分析未能发现与血清IgE升高显着相关。Franjkovic等（2005年）得出的结论是，IL4R中常见的编码SNP不太可能对IgE水平升高产生重大影响。