VIB 型遗传性运动和感觉神经病，伴有视神经萎缩； HMSN6B

• HMSN VIB
• 夏科-玛丽-图斯病，6B 型；CMT6B

VIB 型遗传性运动和感觉神经病是一种常染色体隐性复杂的进行性神经系统疾病，其主要特征是早发性视神经萎缩，导致进行性视力丧失和周围轴突感觉运动神经病，发病年龄和严重程度差异很大。受影响的个体在脑成像上也可能出现小脑或脑桥小脑萎缩，并且可能表现出异常运动，如共济失调、辨距困难和肌阵挛（Abrams 等人的总结，2015）。

有关 HMSN6 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 HMSN6A（601152）。

▼ 临床特征

艾布拉姆斯等人（2015）报道了来自3个不相关的不同种族家庭的7名视神经萎缩和周围神经病变患者，表现为轴突夏科-玛丽-图斯病。发病年龄、其他特征和严重程度存在表型变异。来自英国的两名同胞在 5 岁和 8 岁时出现视神经萎缩和进行性视力丧失，但直到四十多岁时才出现周围神经病变。特征包括与反射亢进和足底伸肌反应相关的下肢僵硬和远端感觉障碍。神经传导研究显示无法记录的感觉神经动作电位、复合肌肉动作电位降低和运动神经传导速度减慢，所有这些都与轴突运动和感觉多发性神经病一致。脑成像和肌肉活检未见异常。一名来自撒丁岛的 51 岁男子在 2 岁时出现进行性视力障碍。在他的第二个十年里，他出现了与远端肌肉萎缩相关的行走困难以及言语困难。体格检查显示视神经萎缩、轻度耳聋、小脑功能障碍伴眼球震颤和辨距困难、共济失调和步进步态、反射亢进伴踝关节反射缺失和高弓足。肌电图显示轴突感觉运动神经病变，脑影像学显示弥漫性脑和小脑萎缩，伴有小脑白质异常、交叉萎缩和基底节钙化。来自巴勒斯坦近亲家庭的三名兄弟姐妹在生命的最初 1 至 2 年内都有正常的早期发育，但随后表现出发育迟缓和视力丧失，伴有视神经苍白、运动技能丧失、肌张力亢进、反射亢进和共济失调，并在童年晚期坐轮椅。1 例患者的肌肉和神经活检显示自主神经失神经，具有洋葱球形态和罕见的轴突脱髓鞘和变性。一位已故的同胞也受到了类似的影响。

查尔斯沃斯等人（2016） 报道了巴基斯坦近亲父母所生的 2 兄弟患有复杂的轴突感觉运动神经病。先证者在婴儿期就出现平衡问题。15岁时体检，他有明显的动作诱发肌阵挛、小脑性共济失调、眼球震颤、辨认困难、震颤和轻度痉挛。他还患有严重的视力丧失，伴有杆锥功能障碍、外斜视和眼跳困难。他患有脊柱侧弯和神经病引起的营养变化，并且只能坐在轮椅上。脑成像显示小脑萎缩、小脑 T2 加权高信号和空洞。认知能力正常。他 20 岁的弟弟也受到了类似的影响，尽管程度较轻。

▼ 遗传

Abrams 等人报告的 HMSN6B 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 3 个患有 HMSN6B 家族的受影响成员中，Abrams 等人（2015） 鉴定了 SLC25A46 基因中的纯合或复合杂合突变（610826.0001-610826.0003; 610826.0006）。这些突变是通过全外显子组测序或直接桑格测序发现的，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。没有进行变体的功能研究。与对照组相比，1 名患者的成纤维细胞显示出丝状过多且相互连接的线粒体网络，以及耗氧率降低和代谢中的糖酵解转变。这些发现与线粒体裂变减少一致。

查尔斯沃斯等人有 2 个兄弟，父母是巴基斯坦近亲，HMSN6B（2016） 在 SLC25A46 基因（L138R; 610826.0009） 中发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

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斑马鱼动物模型，Abrams 等人（2015） 发现 slc25a46 在视网膜神经节细胞及其在视神经轴突和内丛状层树突中相应的神经元投射中表达。该基因的吗啡啉敲除导致到达顶盖的视网膜神经节细胞轴突减少，并且这些树突受损。吗啡啉敲除具有卷曲的尾巴形态和游泳受损，表明神经回路功能障碍，并且脊髓运动神经元由于神经元过程的退化而缩短了轴突束。与野生型相比，退化运动神经元中的线粒体表现出不完全分裂、异常聚集和异常细胞定位。

万等人（2016） 发现斑马鱼胚胎中 slc25a46 基因的吗啡啉敲低会导致中脑和后脑发育不良的剂量依赖性表型，以及脊髓运动神经元的损失。与对照组相比，突变动物的分离神经元显示出细长且不动的线粒体，表明裂变/融合动力学受损。