骨髓增生异常和白血病综合征伴单体型7

Monosomy 7或7号染色体长臂（7q-）的部分缺失是骨髓增生异常（MDS）和急性骨髓性白血病（AML）患者骨髓中常见的细胞遗传学发现。此外，在细胞毒性癌症治疗或职业性诱变剂暴露后发生的AML中，单核7或7q-是最常见的核型异常。从头病例的年龄分布在第一个和第五个十年达到高峰。在大约5％的新生患者和40％的AML继发病例中发现了Monosomy 7。这些发现表明该区域某些基因的丧失是骨髓增生异常发展中的重要事件（Shannon等人，1989年的总结）。

7号染色体的丢失或7q号染色体上基因的缺失与骨髓增生异常综合症和急性骨髓性白血病（AML）的发生有关。该区域中一个推定的候选基因是EZH2（601573）。

▼ 临床特征
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根据Shannon等人的研究，在2个或更多同胞中，至少7次观察到了儿童骨髓7单体性（1989）。在这些情况下，通常会删除的段是7q22-q34。Shannon等（1989）研究了3个家庭，每个家庭有2例患有7号骨髓单体性病。第一个家庭是通过一名6岁的AML和7号骨髓单体性疾病的女孩确定的。她的5岁弟兄拥有HLA抗原，被发现。在评估骨髓捐赠是否患有轻度血小板减少症，红细胞巨噬细胞和骨髓细胞亚群（伴有单核细胞分裂症7）的过程中。他继续发展AML。第二个家庭有两个姐姐，分别是16岁和17，患有骨髓增生异常和7号单体性。第三个家族与第一个家族一样，是通过一个患有AML和7号单体性的孩子确定的，他的哥哥在他的哥哥被发现患有骨髓7号单体性时。被评估为可能的移植供体。

Gilchrist等（1990年）描述了2，3岁和5岁的兄弟，患有骨髓增生异常和白血病综合征，并伴有7号单体性。由于骨髓移植是MLSM7的唯一有效治疗方法，因此在寻找供体时应牢记家族的发生。

w等（2000年）描述了一个家庭，有3个同胞受AML影响，其中有7号单体。该家族表现出几种不同寻常的特征，包括AML发病较晚（两个同胞分别年龄分别为34和37岁）以及在白血病发展之前出现了先前的骨髓增生异常期。通过荧光原位杂交，表明7号单体克隆能够部分成熟，这与骨髓增生异常的生物学行为一致。他们指出了Mitelman和Heim（1992）的较早报告，以及Larsen和Schimke（1976），Chitambar等人的家族病例报告（1983），Carroll等人（1985）和Paul等（1987）等。

Minelli等（2001年）他描述了2名姐妹患有伴有部分单体性7的骨髓增生异常综合症。1名姐妹中也出现了8号三体症，后者后来发展成M0 FAB型急性髓细胞白血病并死亡，而另一名姐妹则死于无演变成AML。作者发现，缺失的7号染色体的父母亲起源在2个姐妹中是不同的，因此证实家族性7号染色体不能通过可能的抑癌基因的种系突变来解释。在文献报道的12个其他家族中，也有类似的结果。值得注意的是，与12个7号单亲家庭中的3个家庭中的孟德尔疾病有关，这表明能够诱导核型不稳定性和孟德尔疾病的突变基因可以在骨髓中诱导7号染色体异常。

▼ 测绘
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香农等人根据肿瘤发生的克努森模型进行推理（1989）使用探针对应到7q22-q34染色体调查了7个单胞菌的3个家庭。证明了不同的亲代染色体7保留在这些家庭的同胞的白血病骨髓中。因此，家族性骨髓增生异常的倾向性不能位于持续缺失的区段内。在研究的第一个家族中，近端7q的标记显示两个同胞中的7号白血病染色体均来自母亲，但在1个同胞中发生了体细胞重组，导致白血病细胞中7q的远端由父系衍生。在对3对同胞的进一步研究中，Shannon等人（1992）没有发现重叠的区域，其中所有3对均保留了来自同一父系或母系染色体的DNA，这表明种系事件可能不会对该家族造成家族性影响。但是，研究结果表明，在骨髓增生异常的发病机理中可能存在多个涉及7q的体细胞事件。

▼ 分子遗传学
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Asou等使用基于微阵列的比较基因组杂交（CGH）分析（2009年）在21名核型正常的JMML患者中，有8名发现了一种常见的微缺失，涉及染色体7q21.2-q21.3。通过定量PCR分析验证了微缺失，并且涉及3个连续基因：SAMD9（610456），SAMD9L（611170）和HEPACAM2（614133）。在成人和儿童髓样白血病中，这3个基因高频率杂合缺失，并且在61名成人MDS / AML患者中的15名中，通常随着7号染色体的较大缺失而丢失。

Nikoloski等（2010）确定了杂合获得性（体细胞）缺失，并在染色体7q36.1处涵盖了EZH2（601573）和CUL1（603134））骨髓细胞中的基因，来自102例患有增生异常综合征（包括难治性贫血（RA））的个体。另外两个受影响的个体患有该区域的单亲二体性（UPD）。1名患者中剩余等位基因的基因组分析显示，CUL1没有畸变，但在EZH2中出现了截短的突变。EZH2基因的进一步测序确定了126个个体中的8个（26％），包括最初的102个个体中的体细胞突变。三个个体具有双等位基因突变。共有23％的受影响个体的EZH2基因缺失或点突变，而这些个体中40％的个体也有TET2基因缺陷（612839）。与没有这些缺陷的个体相比，在7q染色体上具有缺陷的个体显示出明显更差的存活率。这些发现表明，EZH2可能在某些情况下起抑癌基因的作用，并可能影响可能导致癌症的表观遗传修饰，因为EZH2充当组蛋白甲基转移酶。

恩斯特（Ernst）等人（2010年）发现12名患有骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤并获得了UPD且包含7q36染色体的个体中的9个人也有纯合EZH2突变。对614名患有髓样疾病的个体进行进一步测序后，发现42名个体中有49个单等位基因或双等位基因EZH2突变。这些突变最常见于患有骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤的患者（219例中的27例，占12％）和患有骨髓纤维化的患者（30例中的4例，占13％）。几例患者患有难治性贫血，表明这些异常的体细胞获得可能是疾病过程中的早期事件。鉴定出的突变导致过早的链终止或组蛋白甲基转移酶活性的直接废除，表明EZH2可以充当骨髓恶性肿瘤的肿瘤抑制因子。

Makishima等（2010年）分析了344例髓系恶性肿瘤患者的EZH2基因，其中15例患有UDP7q，30例患有del（7q），299例7号染色体无杂合性缺失。他们发现3个中有4个不同的EZH2突变（20％）。 15位UDP7q患者和30位del（7q）患者中的2位（7％）；在1名没有LOH7q的患者中，鉴定出杂合的移码突变。所有这些都是位于外显子18或19的体细胞突变，编码EZH2基因的SET结构域。

▼ 历史
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由Mittelman（1989）发现，正常组织（肾脏，肝脏，大脑）中的7三体性马赛克症的发生是值得注意的，涉及7号染色体并导致囊性纤维化的单亲二体性切割也是如此（参见219700）。

Ruutu等（1977年）发现7号单体性与趋化性缺陷之间存在关联，这表明嗜中性粒细胞的正常趋化或趋化反应基因可能位于该染色体上。

De la Chapelle等（1982）报道在第7号染色体中粒细胞的运动缺陷涉及随机运动，趋化性和趋化因子。