III型粘膜脂肪病

III型粘膜脂肪病是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征是身材矮小，骨骼异常，心脏肥大和发育延迟。所述疾病是由于适当的溶酶体酶磷酸化和定位缺陷引起的，其导致溶酶体底物的积累（Raas-Rothschild等人，2000年的总结）。

粘液脂血症IIIγ是由编码N-乙酰氨基葡糖-1-磷酸转移酶（GNPTG; 607838）的γ亚基的基因突变引起的。

粘脂糖症IIα/β，或I-细胞疾病（252500），和粘脂糖症IIIα/β，或假性胡尔勒多种营养不良（252600），是相关病症所引起的GNPTAB基因（突变607840），编码α和β N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶的亚基。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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Cathey等（2008年）报道了针对粘膜脂溢性病II和III的更新的命名法分类系统。ML II更名为ML II α / β；ML IIIA更名为ML III α / β；ML IIIC更名为ML III γ。

▼ 临床特征
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Encarnacao等（2009年）报道了一名葡萄牙患有粘液脂溢性病III的患者。他的表型相对较轻，发病年龄为10，无精神运动发育迟滞，并且可以成年生存。

Pohl等（2010年）报道称有2名阿富汗姐妹和一个兄弟，其父母为近亲血友病，患有粘液脂蛋白III病。所有患者均在约7岁时出现进行性关节疼痛和僵硬，特别是影响手指，臀部和脊椎。所有人都有近视，但听力和智力正常。这两个女孩的身材矮小，但他们的兄弟身高正常。在青少年时期对所有3位同胞进行身体检查，发现其脖子短，脊柱高度突出，躯干短，外翻膝，扁平足，并且关节活动度降低，肩膀，脊柱和手指挛缩。放射线照片显示脊椎干phy发育不良的迹象。与对照相比，源自兄弟的培养的成纤维细胞显示出溶酶体酶的活性降低（30％至50％）。溶酶体酶组织蛋白酶D的放射性标记表明，患者成纤维细胞的新合成蛋白水平降低，并且大部分（70％）新合成的蛋白被误输入培养基，而不靶向溶酶体。成纤维细胞提取物中的甘露糖6-磷酸（M6P）蛋白质含量也较低。遗传分析确定了GNPTG基因的纯合突变（607838.0009）。

▼ 生化特征
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Shows及其同事的补充研究（Honey等人，1982；Shows等人，1982；Mueller等人，1983）表明，黏膜脂溢性病 II（252500）中存在一个单一的互补组，而在患有脂血症的患者中存在3个不同的互补组粘膜脂肪变性III。补充组A与粘膜脂溢病II相同，即没有细胞系的补充。互补组B由单个细胞系组成；C组和互补组包括Varki等人描述的变体形式（1981）。2个主要互补基团A和C上的突变酶彼此之间的区别在于酶活性的最佳温度（Little等，1986）。），单糖和寡糖受体磷酸化的敏感性对溶酶体酶制剂及其表观分子大小的抑制作用。Ben-Yoseph等（1992）发现被指定为变异体的ML II和III患者的培养的皮肤成纤维细胞（4 ML II患者中的1名和6 ML III患者中的3名）对单糖和低聚糖受体底物显示正常的N-乙酰氨基葡萄糖1-磷酸转移酶活性。相反，所有患有两种疾病的经典和变异形式的患者的细胞制备中，对天然溶酶体蛋白受体的活性都不存在或缺乏。互补分析显示，尽管具有变体ML III的细胞系构成了与经典形式ML II和III不同的互补组，但变体ML II细胞系与经典形式属于同一互补组。与来自ML III型患者的突变酶不同，后者未能将溶酶体蛋白识别为特异性受体底物，Ben-Yoseph等（1992）将这些发现解释为表明N-乙酰氨基葡糖-1-磷酸转移酶由至少2种不同的多肽组成：ML III变体有缺陷的识别亚基和经典形式的MIII缺乏或改变的催化亚基。 ML II和III以及ML II变体。Bao等（1996年，1996年）确定牛GNPTA是一种α-2 / β-2 / γ-2六聚体。

▼ 测绘
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在一个拥有多个成员拥有ML IIIC的大型Druze家族中，Raas-Rothschild等人（2000）证明了疾病与染色体16p13.3的联系。

▼ 分子遗传学
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通过序列分析，Raas-Rothschild等（2000）在ML IIIC的3个家庭的受影响的成员中确定了GNPTG基因（607838.0001）的移码突变。Raas-Rothschild等（2000）建议γ亚基功能在溶酶体水解酶识别。

Persichetti等人在来自7个家族的粘液脂血症IIIC的10名患者中发现了这种疾病（2009）识别出6个在GNPTG基因新突变（参见，例如，607838.0002 - 607838.0006）。

Encarnacao等人在一名患有III型丙酸脂血症的葡萄牙患者中发现了这种疾病（2009年）确定了GNPTG基因2个突变的化合物杂合性（607838.0007和607838.0008）。与对照组相比，GNPTG和GNPTAB mRNA转录物均显着降低（分别为10倍和2.4倍）。作者认为，相对较温和的表型可能是由于γ亚基对酶的催化功能没有贡献这一事实来解释的。