粘液脂血症IV

粘液脂血症IV是一种常染色体隐性神经退行性溶酶体贮积病，其特征是精神运动迟缓和眼科异常。与大多数其他储存疾病相比，ML IV中的溶酶体水解酶是正常的。该疾病是由于沿溶酶体途径的转移缺陷所致，影响膜分选和/或内吞作用的后期步骤，这导致溶酶体底物的细胞内积累。已诊断出ML IV的患者中有80％以上是Ashkenazi犹太人，包括重度和轻度患者（Chen等，1998）。

粘液脂血症IV（ML4）是由19p13号染色体上的MCOLN1基因（605248）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Berman等（1974年）报道了一个患有先天性角膜混浊和系统性存储体异常的犹太人Ashkenazi婴儿。溶酶体水解酶正常。由于电子显微镜显示脂质与水溶性颗粒状物质一起溶酶体贮藏，因此该疾病的特征是粘液脂血症。

Merin等（1975）描述了一种疾病，称为粘液脂沉着病IV，发生在波兰南部的四个不相关的Ashkenazi提取儿童中。有3名女性和1名男性。最突出的临床特征是出生或婴儿早期角膜混浊，这是4分之2的症状，随后在生命的第一年末出现精神运动障碍。不存在骨骼发育异常，面部畸形和肝脾肿大。结膜活检显示两种类型的异常成纤维细胞包涵体：单膜受限的细胞质液泡，既包含原纤维状颗粒物质又有膜状片状细胞；层状和同心体类似于Tay-Sachs病（272800）。1例患者的视网膜电图（ERG）不正常。由于电子显微镜显示脂质与水溶性颗粒物质一起溶酶体贮藏，因此该疾病的特征是粘液脂血症。

Tellez-Nagel等（1976年）报道了一个7岁的Ashkenazi犹太男孩，他在8个月大时表现出发育退化。角膜，结膜和脑活检显示脂质样和粘多糖样同心膜状层状溶酶体包涵体，这与在神经节苷脂酶中发现的相似。在脑中，密集的荧光包裹体类似于类脂褐藻病中的那些（参见例如256730）。白质的总神经节苷脂含量增加，但模式正常。该发现与ML IV一致。Goutieres等（1979）描述了非犹太人中的5例黏液脂血症IV。4例患者有2次同居。

Crandall等（1982）报道了一个2岁的Ashkenazi犹太女孩，表现出发育迟缓和小头畸形。在9个月大时发现畏光和角膜混浊，在18个月时发现纤维状增生和角膜混浊。在2岁时，她患有内斜视，轻度粗大面相和肌张力低下，无法走路或说话。5年时的检查显示该疾病的神经系统进展，伴有嘶哑的哭声，眼球震颤，截断性滴定，痉挛，肌张力性姿势，反射亢进和足底plant反应。没有支撑她无法坐着，对视觉刺激也没有反应。没有器官肿大，尿液分析未见低聚糖或粘多糖排泄。电镜显示肝脏，肌肉和神经中的胞浆颗粒状夹杂物和同心层状结构。

Caimi等（1982年）报道了一名22岁的意大利妇女，患有角膜混浊，晶状体囊混浊以及严重和进行性的精神和运动能力退化。超微结构皮肤活检显示雪旺细胞，血管壁，成纤维细胞，平滑肌纤维和汗腺中有膜质胞质体。神经节苷脂唾液酸酶完全缺乏。尿液分析显示所有磷脂种类，几种糖脂和神经节苷脂的积累。Caimi等（1982）建议将ML IV称为唾液脂溢性病，以区别于唾液酸中毒（256550），其中糖蛋白和水溶性寡糖的唾液酸酶（神经氨酸酶）不足。他们指出，ML IV杂合子显示神经节苷脂唾液酸酶部分缺乏。

Riedel等（1985年）指出，已有17例ML IV病例的报道。他们中大约有一半拥有阿什肯纳齐的血统。

阿米尔（Amir）等（1987年）报道了20例2至17岁的ML IV患者的眼科特征的异质性，指出了发病年龄以及角膜混浊和视网膜受累程度和临床病程的差异。一名5岁的患者没有角膜混浊，尽管由于严重的近视和视网膜变性而使视力大大降低。另一方面，20例中的11例是先天性角膜混浊。所有患者在生命的第一年都患有精神运动发育迟缓和视力障碍。达到的最大发育水平为12至15个月。

Chitayat等（1991）报道了来自3个Ashkenazi犹太家庭的5例ML IV患者。出现的症状是肌张力低下，发育迟缓，角膜混浊和眼睑浮肿。其中四名患者患有收敛性斜视。超过15个月的发育年龄都没有进展。1例患者死亡是由于17岁时的抽吸引起的。年龄最大的患者在20岁时进入青春期，在30岁时出现面部粗糙，在报告时为32岁。

Bargal和Bach（1997）观察到，尽管发病年龄较早，但感染程度更严重的ML IV患者，在生命的最初2至3年中，其临床表现却非常缓慢或几乎没有任何恶化。

在15例ML IV患者中，有14例是Frei等人（1998年）发现发育不良的corp体，缺乏母体，脾脏发育不良或缺失，髓鞘白质异常增生，丘脑和基底神经节中铁蛋白沉积增加。在老年患者中观察到小脑和大脑的萎缩，反映出疾病的进展。

Pradhan等（2002年）介绍了2例粘液脂溢性IV患者的ERG研究进展。两名患者的b波损失均大于a波反应。在这两种方法中，杆介导的反应极少，视锥细胞介导的反应严重低于正常水平，视锥b波隐性时间延长。负电性ERG构型表明，IV黏膜脂血症的原发性视网膜紊乱可能发生在感光器末端或附近。

该患者由Goldin等报道（2004年）在研究时只有4，加拿大裔是英国人和苏格兰人。她表现出发育迟缓，肌张力减退，共济失调，中央角膜混浊和轻度畏光，这是一个相对中等的表型。没有器官肿大。她只和一个学步车一起走。她没有讲话，但使用了大约20个标志与父母沟通。她还能够用手指养活自己。皮肤活检显示膜结合的嗜溶性溶酶体包裹体。她是MCOLN1基因2个突变的复合杂合子，其中只有1个是从父亲遗传而来的（见605248.0007）。

Dobrovolny等（2007年）报道了一例轻度的ML IV病例。病人是一个女孩，不是犹太裔犹太人，在2岁时发展为角膜混浊。她后来发展为视力下降，角膜擦伤和斜视。在12岁时，她表现出黄斑区视网膜色素异常和视网膜血管衰减。VEP和ERP检查符合双侧视网膜营养不良。超微结构检查显示在角膜和结膜上皮和血管内皮中充满同心膜或透明沉淀的溶酶体。也有证据表明胃壁细胞受累导致胃泌素产生代偿性增加。否则，患者的精神运动发育正常，无神经系统异常。605248.0005 ; 605248.0009）。

▼ 生化特征
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Folkerth等（1995年）对母亲为Ashkenazi犹太血统的ML IV病例进行了完整的尸检研究。他们发现，尽管所有组织中的内含物都被高碘酸-席夫染色，但神经元中的储存物却与非神经细胞中的储存物不同，这表明含有邻位二醇结构的碳水化合物得以积累。神经元内含物染有苏丹黑，表明脂质积聚，但未涂有Luxol坚牢蓝，表明储存的脂质不是极性的。相反，肝细胞，肾脏和肌细胞中的存储物质被Luxol-fast blue强烈染色，表明极性脂质的积累。固色酚蓝也未能染色网状内皮细胞。由于这种变化，Folkerth等（1995）这表明粘液脂血症IV不太可能是由于单一酶（例如特异性溶酶体水解酶）的缺乏而引起的。他们建议，细胞内包装或转移可能存在缺陷。

▼ 其他功能
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Schiffmann等（1998）在ML IV中报道了本构性胃酸缺乏症。在一项为期22个月的15例2至23岁的ML IV患者的研究中，作者发现一些患者铁缺乏，而14例患者的血胃泌素水平显着升高。铁缺乏被认为是饮食中铁吸收减少的继发因素。没有人缺乏维生素B12。胃镜检查显示4岁和7岁患者的总体外观正常，而22岁患者的粘膜萎缩。壁细胞以正常数量存在，但含有大的细胞质溶酶体包裹体。壁细胞显示选择性缺乏盐酸分泌，这不影响分泌内在因子的能力。壁细胞H（+）/ K（+）-ATPase的两个亚基都存在，并且都部分共定位于顶膜。Schiffmann等（1998）提出，ML IV中的缺陷蛋白与壁细胞活化的最后阶段有关，并且对于细胞质和顶膜结构域之间特定类型的细胞液泡转移至关重要。作者指出，在胃活检组织中发现的粘膜炎症和萎缩的严重程度随年龄的增长而增加，继发于长期的胃酸缺乏症。

▼ 诊断
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阿米尔（Amir）等（1987）指出，ML IV的诊断可以通过粘液脂酶典型的存储细胞器的电子显微镜显示来进行。

产前诊断

Caimi等（1982）指出，羊水的透射电镜可以对产妇诊断为ML IV，表现出特征性的包裹体。Ornoy等（1987）提出了透射电子显微镜，并证明了绒毛膜绒毛膜内皮细胞中的层状体可用于产前诊断ML IV。

▼ 发病机理
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巴加尔和巴赫（1997）发现ML IV患者的成纤维细胞溶酶体中积累了磷脂酰胆碱以及其他磷脂，鞘脂，酸性粘多糖和神经节苷脂。一旦膜大分子到达溶酶体，它们通常被分解代谢并排出。这些发现提示膜成分的内吞过程存在缺陷。这些大分子过度转移到溶酶体中，而不是再循环到质膜上。作者指出，膜成分的内吞作用不同于受体介导的内吞作用，后者在ML IV中不受影响。结果解释了在ML IV中鉴定的存储材料的异质性。

通过使用各种标记进行内吞，Chen等（1998）发现质膜内在化和再循环在ML IV和正常成纤维细胞中几乎相同。乳酰神经酰胺（LacCer）的荧光类似物，是质膜脂质内在化和转移的标志物，与正常的成纤维细胞相比，ML IV细胞在溶酶体中荧光LacCer的积累更快，而且程度更大。到60分钟时，LacCer在正常成纤维细胞的溶酶体中明显下降，但在ML IV细胞中却没有下降，这表明溶酶体的脂质流出也受到了损害。这些发现提示沿溶酶体途径的转运存在缺陷，影响了膜分选和/或内吞作用的后期步骤。

Goldin等（1995）发现来自ML IV患者的皮肤成纤维细胞是自发荧光的，这可能与特定的溶酶体贮藏材料有关。Goldin等（1999年）研究了来自20多名ML IV患者的细胞，其中大多数是Ashkenazi犹太血统，他们参与了国立卫生研究院临床中心进行的纵向研究。其他种族的患者包括3名非犹太白种人和1名南美印第安人。补充研究表明，所有ML IV患者，无论其血统或疾病严重程度如何，均具有相同基因的突变，但遗传异质性除外。另外，Goldin等（1999年）他发现培养的ML IV成纤维细胞对氯喹具有很高的敏感性，这是在筛选不同的溶菌剂以选择性杀死培养中的ML IV成纤维细胞的能力时发现的。具有类似于氯喹性质的抗疟药，例如伯氨喹或奎那克林，显示出类似于氯喹的作用，而其他化学结构不同的抗疟药，例如青蒿素，即使在非常高的浓度下也不会杀死成纤维细胞。

Vergarajauregui等人在来自ML IV患者的成纤维细胞中（2008年）观察到自噬的基础水平增加，与野生型成纤维细胞相比，离散水泡结构中LC3（MAP1LC3A; 601242）的增加证明了这一点。其结构与自噬体一致，并且这些自噬体大多数都包含泛素化的蛋白质聚集体。尽管自噬体与晚期内体溶酶体途径的融合可能在饥饿压力下的ML IV成纤维细胞中发生，但与野生型成纤维细胞相比，该过程被延迟了。监测PDGFR（173410）在MCOLN1缺陷的细胞中显示出明显受损的降解，表明MCOLN1是有效的物质从晚期内体和自噬体到溶酶体的有效转移和传递所必需的。Vergarajauregui等（2008年）表明，这些发现与一种疾病模型相一致，在该疾病模型中，泛素化蛋白的异常积累可能导致神经变性。

▼ 测绘
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通过连锁分析，Slaugenhaupt等（1999年）将ML IV基因座定位于13个家族的19p13.3-p13.2染色体。在标记D19S873处观察到最大lod得分为5.51，无重组。连锁区间的几个标记物也显示出与该疾病明显的连锁不平衡。Slaugenhaupt等（1999年）在26个Ashkenazi犹太家庭中构建了单倍型，并证明了该种群中存在2个创始染色体：在52个染色体中分别观察到39个（75％）和11个（21％）主要和次要单体型。

▼ 分子遗传学
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在21名Ashkenazi犹太人ML IV患者中，Bargal等人。参见Slaugenhaupt等人（2000）的文献，在MCOLN1基因（605248.0001；605248.0002）中鉴定出2种与主要和次要单体型相关的突变（1999）。6个患者均为两个突变的复合杂合子，2个患者为1个创始人突变和第二个未鉴定突变的复合杂合子。所有患者的临床表现均显示出相似的严重程度。

Sun等（2000）在MCOLN1基因（鉴定的突变605248.0004 - 605248.0006）患者的ML IV。

在一个患有ML IV的4岁女孩中，Goldin等人（2004年）确定了MCOLN1基因中的复合杂合突变。

▼ 人口遗传学
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Raas-Rothschild等（1999年）采访了17名患有ML IV患者的以色列Ashkenazi家庭，以研究其家庭起源。尽管这些家庭从各个欧洲国家移民到以色列，但他们都可以追溯到3至4代的祖先，可以追溯到波兰北部或附近的立陶宛。此外，全世界有70到80名患有ML IV患者的Ashkenazi家庭中只有1或2个超正统家庭，这一群体的代表性不足，该群体至少占Ashkenazi人口的10％。这些数据表明，ML IV突变仅在该人群大规模扩展后的18或19世纪左右才发生，发生在这个明确的欧洲地区的一个创建者中，该地区属于现代世俗家庭。

▼ 历史
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Goutieres等（1979）提出ML IV的缺陷可能与神经节苷脂唾液酸酶（神经氨酸酶）有关，其中95％位于质膜，其余位于溶酶体中。他们指出糖蛋白唾液酸酶是正常的。

Ben-Yoseph等（1982）发现神经氨酸酶活性对GD（1a）和GD（1b）神经节苷脂缺乏。父母表现出中等水平的酶活性。残留酶的K（m）比正常酶高约18倍。

▼ 动物模型
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与其他溶酶体贮积病不同，ML IV与缺乏溶酶体水解酶无关。相反，ML IV细胞显示出异常的脂质内吞作用并积聚大囊泡，表明内吞作用缺陷可能是该疾病的基础。票价与格林沃尔德（2001）报道了在秀丽隐杆线虫黏液素1同源物cup5中鉴定出功能丧失的突变，并表明该突变导致液相标记物的摄取率提高，内吞蛋白的降解减少以及大量积累。空泡。cup5 +的过​​表达引起相反的表型，表明cup5活性控制着内吞作用。作者得出的结论是，秀丽隐杆线虫cup5突变体可能是有用的模型，可用于研究mucolipin-1的结构和功能的保守方面以及评估潜在治疗化合物的作用。