结直肠癌，遗传性非息肉病，5 型； HNPCC5

遗传性非息肉病性结直肠癌 5（HNPCC5）是由染色体 2p16 上的 MSH6 基因（600678）杂合突变引起的。

▼ 描述

遗传性非息肉病性结直肠癌 5 型是一种癌症易感综合征，其特征是结直肠癌和/或结肠外癌，特别是子宫内膜癌，通常在中年时期发病。该疾病表现为常染色体显性遗传，外显率不完全（Castellsague 等人的总结，2015）。

有关遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 HNPCC1（120435）。

▼ 临床特征

Miyaki 等人（1997）报道了一个患有 HNPCC5 的家庭。先证者患有成人发病的结直肠癌和子宫内膜癌，她的姐姐患有子宫内膜癌。其他患有子宫内膜癌或卵巢癌的姐妹被认为具有相同的种系 MSH6 突变，正如在她们的后代中检测到的那样。尽管这个家族不符合阿姆斯特丹标准，但家族中的患者患有结肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌。宫城等人（1997）认为值得注意的是，子宫内膜癌和卵巢癌在该家族中占主导地位。

维南等人（1999）发现具有 MSH6 突变的非典型 HNPCC 家族表现出非常高的非典型增生性病变和子宫内膜癌的频率：女性 MSH6 突变携带者为 73%，而 MSH2 突变携带者为 29%，MLH1 携带者为 31%。此外，癌症发病年龄延迟和不完全外显是MSH6突变携带者的典型临床特征。结果表明，子宫内膜肿瘤（608089）是女性 MSH6 突变携带者中 HNPCC 最常见的临床表现，结直肠癌不能被视为定义 HNPCC 的必要条件。

瓦格纳等人（2001）发现，与具有 MSH2（609309）或 MLH1（120436）突变的家庭相比，具有非典型 HNPCC 和 MSH6 突变的荷兰大家庭的结直肠癌显着减少（p 小于 0.001）。子宫内膜癌在女性突变携带者中常见（13 种恶性肿瘤中的 6 种），而男性和女性携带者中 10% 存在尿路移行细胞癌。与 MSH2 或 MLH1 突变家族相比，结直肠癌和子宫内膜癌的平均发病年龄延迟。

苏奇等人（2002）描述了一个波兰 MSH6 家族，其中以晚发子宫内膜型卵巢癌为特征。先证者在 49 岁时发现双侧卵巢癌。父亲于 83 岁时因结肠癌去世，祖母于 69 岁时因子宫内膜癌去世。一位表弟在 57 岁时被诊断出子宫内膜癌。Wagner 等人在 MSH6 家族中报道了卵巢癌（2001）。

在一项基于美国人口的回顾性研究中，Kastrinos 等人（2009）在 11 个 MSH6 突变家族中发现 3 例胰腺癌病例。尽管指趾太小，无法计算风险估计，但作者得出结论，胰腺癌是 HNPCC 的一个组成部分。

卡斯特萨格等人（2015）报道了 11 个来自魁北克的法裔加拿大人后裔家庭患有 HNPCC5。诊断时的平均年龄为 44.2 ，肿瘤属于 HNPCC 谱系，但主要包括结直肠癌和子宫内膜癌。其他罕见肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌和非霍奇金淋巴瘤。在所有家庭中，11 名受影响的女性携带者中有 8 名（73%）患有子宫内膜癌，表明这是女性中典型的 MSH6 相关癌症。

▼ 诊断

Wijnen 等人（1999）发现，在不符合阿姆斯特丹标准的非典型 HNPCC 家族中，发现了 MSH6 的 10 个种系突变中的 7 个。

Sjursen 等人在 33 个已证实 MSH6 基因突变的癌症家族中（2010）发现使用原始阿姆斯特丹指南、修订后的阿姆斯特丹指南和Bethesda II指南的诊断标准的敏感性不足以检测潜在的MSH6突变携带者。使用这些指南的敏感性低于 50%。苏尔森等人（2010）表明 MSH6 突变可能比目前假设的更常见。

▼ 遗传

Buttin 等人（2004）研究了通过未选择家族史的子宫内膜癌先证者确定的亲属中 MSH6 突变的外显率和表达率。确定了 59 名家庭成员的 MSH6 突变状态。在这 59 人中，19 人（32%）确诊患有癌症或癌前病变。与 40 名未受影响的家庭成员（8/40, 20%）相比，19 名受影响的家庭成员（11/19, 58%）中突变携带者较多，比值比为 5.5。MSH6 突变的总体估计外显率为 57.7%。

Castellsague 等人报道的 HNPCC5 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体显性遗传和不完全外显率一致。

▼ 分子遗传学

Papadopoulos 等人在 HCT-15 结直肠癌细胞系中（1995）发现了 MSH6 基因中的截短突变（600678.0001）。

在 HNPCC5 家族中，Miyaki 等人（1997）鉴定了 MSH6 基因中的杂合种系截短突变（600678.0004）。除了种系突变外，在该家族先证者的结直肠癌和子宫内膜癌中还检测到了 MSH6 体细胞突变。这些体细胞突变可能发生在没有种系突变的等位基因中，这表明 MSH6 的两个等位基因失活是表型的原因和肿瘤形成的刺激因素。

在魁北克省的 11 名法裔加拿大后裔先证者中，HNPCC5、Castellsague 等人（2015）鉴定了 MSH6 基因中的杂合无义突变（Q4X; 600678.0018）。对另外 27 名家庭成员的分析表明，23 名携带者中有 15 名的突变与癌症共分离，这与不完全外显率一致。杂合子携带者的癌症诊断平均年龄为 44.2 岁；1 名纯合子携带者于 10 岁时发病。所有可评估的肿瘤均显示 MSH6 蛋白缺失和微卫星不稳定性（MSI）；在任何评估的肿瘤中均未发现杂合性丢失（LOH），但作者认为该基因可能因点突变或缺失而失活。

▼ 群体遗传学

在魁北克省的法裔加拿大人群体中，Castellsague 等人（2015）发现了 Q4X MSH6 突变创始人效应的证据（600678.0018）。单倍型分析估计该突变发生在大约 513 年前。该人群的携带率估计约为四百分之一。