黏多糖贮积症IIID型

粘多糖贮积酶是溶酶体贮积病的一个家族，其由糖胺聚糖分解代谢所需的酶缺乏引起。缺陷导致过量的溶酶体糖原氨基聚糖（粘多糖）在各种组织中积聚，导致膨胀的溶酶体在细胞中积聚并干扰细胞功能。已经描述了多种类型（Mok等，2003）。

IIID型粘多糖贮积病（MPS3D）是由12q14号染色体上编码N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯酶（GNS; 607664）的基因中的纯合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Kresse等（1980年）报道了一个生活在英格兰的7岁东印度男孩和一个来自撒丁岛的4岁女孩，患有D型Sanfilippo疾病。该男孩智力低下，具有“典型的行为障碍”。那个女孩表现出粗糙的容貌和多毛症，但没有弱智。两名患者均排泄了尿中过量的硫酸乙酰肝素。加蒂等（1982）得出结论，MPS IIID在临床上不能与其他形式的Sanfilippo综合征区分开。常染色体隐性遗传被认为已确认。指出仅详细报道了2例MPS IIID病例，Coppa等（1983）增加了2个。其中一位年龄9岁8个月且有慢性腹泻病史的患者仅轻度发育迟缓。两名患者的尿糖胺聚糖中硫酸乙酰肝素含量高，并且培养的皮肤成纤维细胞中N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐硫酸酯酶严重缺乏。

Siciliano等（1991）报告了2个青春期姐妹的案例，这是意大利表兄弟姐妹的女儿。大孩子是19岁。她的早期里程碑被轻度延迟：她能够站立1年，独自行走2年。演讲始于2.5，只有几句话。在4岁时，患者开始表现出进行性语言丧失和攻击性行为。到10岁时，她与周围的环境完全失去联系，无法独自行走。姐姐的智障程度有所减轻，虽然没有什么进步，但上了5年小学。患者成纤维细胞的酶和免疫学特征表明该酶缺乏。然而，Northern印迹分析显示N-乙酰氨基葡糖6-硫酸酯酶的mRNA正常。从而，

Jansen等（2007）对Kaplan和Wolfe（1987）最初报告的2个受影响的加拿大加拿大兄弟进行了跟踪。。父母双方都来自意大利阿布鲁佐的一个小社区，但否认血缘关系。两个男孩分别在2岁和1岁时都有发育迟缓。这些男孩需要接受特殊教育，并在青春期表现出严重的对立行为和退学。哥哥到25岁时走路困难，需要坐轮椅。他们分别在31岁和23岁时表现出言语丧失，说话困难，吞咽困难和流口水，或几乎没有说话，并且依赖于日常生活活动的帮助。身体特征包括低落的耳朵，粗糙的面部特征，滑膜炎，鼻梁低，鼻孔变窄，肥厚和关节挛缩。哥哥的视力下降，弟弟进行性听力减退。两者都有睡眠异常。智商估计低于50。

Jansen等（2007年）报道了一个15岁的土耳其英语女孩，患有D型Sanfilippo综合征，其GNS基因发生纯合突变（607664.0004）。她严重智障，在日常生活的所有活动中完全依靠援助。

▼ 生化特征
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Kresse等（1980年）发现，有2名具有Sanfilippo综合征临床特征的患者培养的皮肤成纤维细胞积累了过量的硫酸乙酰肝素，并且无法从硫酸乙酰肝素衍生的低聚糖中的N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐键释放硫酸盐。在非还原端带有相同残基的硫酸角质素衍生的寡糖通常被降解。发现正常成纤维细胞的硫酸酯酶活性之间的动力学差异。因此，降解硫酸乙酰肝素和硫酸角质素的N-乙酰氨基葡糖-6硫酸盐硫酸酯酶是不同的。这种形式的Sanfilippo综合征（由Kresse等人指定为D型）缺乏针对硫酸乙酰肝素的活性（1980）。

▼ 分子遗传学
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Mok等人从MPS IIID患者的基因组DNA中提取（2003）扩增和测序了GNS的启动子和14个外显子，并在外显子9中发现了纯合的无义突变，其预测了过早的终止突变，即arg355至ter（R355X；252940.0001）。他们还发现了2个常见的同义编码SNP，并对来自4个种族的样本进行了基因分型。

孤立地，Beesley等（2003年）报道了D型Sanfilippo疾病的分子诊断。在患病患者中，他们发现了GNS基因中有一个1 bp的缺失（607664.0002）。

Jansen等（2007）在Kaplan和Wolfe（1987）报道的兄弟中鉴定出GNS基因的纯合突变（607664.0003 ）。

Elcioglu等（2009年）报道了一个患有Sanfilippo病的10岁土耳其男孩，他们在其中确定了GNS基因中1 bp插入的纯合子（607664.0005）。作者指出，这是该疾病的第二十一例患者和第八例突变。

▼ 动物模型
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汤普森等（1992年）描述了努比亚山羊的D型Sanfilippo综合征。