防御素，β，4A； DEFB4A

HBD2
防御素，β，4，以前；DEFB4，前
防御素，β，2，以前；DEFB2，前

HGNC 批准的基因符号：DEFB4A

细胞遗传学定位：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:7,894,676-7,896,715（来自 NCBI）

▼ 基因家族

防御素是一个小（3 至 4 kD）阳离子肽家族，对细菌和真菌表现出广谱抗菌活性。根据6个保守半胱氨酸残基的序列关系，防御素分为α-防御素和β-防御素。人α-防御素HNP1（125220）至HNP4储存在吞噬性白细胞的嗜天青颗粒中，在杀死摄入的微生物中发挥作用，而α-防御素HD5和HD6则在小肠上皮细胞中表达。从该基因的表达模式来看，β-防御素-1（DEFB1；602056）似乎参与呼吸道、泌尿道和阴道等表面上皮细胞的抗菌防御。DEFB1 与囊性纤维化的发病机制有关。

▼ 克隆和表达

Harder 等人（1997）鉴定了 β-防御素家族的第二个成员 DEFB2。它是一种在皮肤和呼吸道中表达的诱导型、转录调节的抗生素肽。

巴尔斯等人（1998）报道了 DEFB2 的分离和表征，他们通过与 DEFB1 同源性鉴定了 DEFB2。他们发现DEFB2在许多器官的上皮细胞中广泛表达，包括肺，它存在于粘膜下腺的表面上皮细胞和浆液细胞中。由重组肽制成的特异性抗体检测到人肺气道表面液体中的DEFB2。完全加工的肽对盐敏感并与溶菌酶和乳铁蛋白具有协同作用，对许多生物体具有广泛的抗菌活性。这些数据表明粘膜表面存在一系列β-防御素分子，它们总体上有助于正常的宿主防御。

▼ 基因功能

通过原位杂交，Liu 等人（1998）确定 DEFB2 的表达受炎症局部调节。

杨等人（1999）表明人类 β-防御素对未成熟的树突状细胞（DC）和记忆 T 细胞具有趋化性。人 β-防御素对稳定转染表达人 CCR6（601835）的细胞具有选择性趋化作用，CCR6 是一种趋化因子受体，优先由未成熟 DC 和记忆 T 细胞表达。β-防御素诱导的趋化性对百日咳毒素敏感并被 CCR6 抗体抑制。碘化 LARC（601960）（CCR6 的趋化因子配体）与 CCR6 转染细胞的结合被 β-防御素竞争性取代。因此，β-防御素可以通过与 CCR6 相互作用将 DC 和 T 细胞招募到微生物入侵部位，从而促进适应性免疫反应。

比拉金等人（2002）表明小鼠 Defb2 作为 TLR4（603030）的配体直接作用于未成熟的 DC，从而诱导共刺激分子的上调和 DC 的成熟。这些事件通过 CCR6 将未成熟的 DC 募集到炎症部位，从而在体内触发了强大的 1 型免疫反应。Defb2 与非免疫原性肿瘤抗原的连接产生了有效的抗肿瘤活性，表明 DEFB2 可能是一种有用的疫苗佐剂（参见 Ganz（2002）的评论）。

通过原位杂交、免疫细胞化学和 RT-PCR 分析，Duits 等人（2002）表明DEFB1和DEFB2由单核细胞和巨噬细胞表达，并且在用IFNG（147570）和/或脂多糖（LPS）激活后表达以剂量和时间依赖性方式增加。在树突状细胞中可以检测到 DEFB1 的表达，但不能检测到 DEFB2，并且在树突状细胞成熟后表达增加。

王等人（2004）表明，维生素 D 的活性激素形式 1,25（OH）2D3 通过 2 个基因启动子中共有的维生素 D 反应元件，直接诱导角质形成细胞、单核细胞和中性粒细胞中的 CAMP（600474）和 DEFB2 表达和活性。RT-PCR 检测到 1,25（OH）2D3 和 LPS 刺激的中性粒细胞中抗菌肽表达的协同增强。

Starner 等人使用 RT-PCR（2005）发现HBD2是人类新生儿肺中表达的主要β-防御素。HBD2 表达由 IL1B（147720）诱导，并由地塞米松降低，其表达水平依赖于胎龄。斯塔纳等人（2005）提出，较低的 HBD2 水平可能会导致早产儿对肺部感染的易感性。

Sthoeger 等人使用 ELISA 检测 SLE 患者和对照血清中的 HBD2（DEFBR; 152700）和 HNP1（DEFA1; 125220）（2008）无法检测血清中的HBD2或细胞中的mRNA。然而，与对照组相比，所有 SLE 患者的 DEFA2 水平均显着升高，事实上，60% 的患者的水平非常高。高 DEFA2 水平与疾病活动性相关，但与中性粒细胞数量无关，表明中性粒细胞脱颗粒可能导致 SLE 患者分泌 α-防御素。疾病的改善与 DEFA2 水平的降低同时发生。

▼

通过荧光原位杂交作图，Harder 等人（1997）将 DEFB2 基因定位到染色体 8p23.1-p22。此外，他们将其分配给特定的 CEPH YAC，这表明了狭窄的定位。事实上，所有编码防御素的基因都被发现对应到 8pter-p21，这表明该区域存在一个在抗菌防御中发挥主要作用的基因簇。通过 3 色 FISH 对游离染色质纤维图谱和间期图谱进行分析，Liu 等人（1998）将 DEFB2 基因对应到 8p23。

▼ 分子遗传学

Hollox 等人（2003）表明，位于 8p23.1 的至少 3 个抗菌 β-防御素基因（DEFB4、DEFB103（606611）和 DEFB104）在拷贝数上是多态性的，重复单元长度至少为 240 kb。每个二倍体基因组个体有 2 到 12 个该重复的拷贝。通过分离、微卫星剂量和半定量 FISH 染色体信号强度比分析，他们推断单个染色体可以有 1 到 8 个该重复单元的拷贝。具有该重复单元的 7 或 8 个拷贝的染色体可通过细胞遗传学分析鉴定为先前描述的 8p23.1 常染色变体。

由于防御素是保护肠粘膜免受细菌侵袭的内源性抗菌肽，因此有人认为防御素表达缺陷可能是克罗恩病慢性炎症的基础（参见266600）。此外，健康人群中 8p23.1 上 β-防御素基因簇 DNA 拷贝数的高度多态性表明，结肠克罗恩病中 β-防御素诱导缺陷可能是由于 β-防御素基因拷贝数低所致。费勒曼等人（2006）通过基于阵列的比较基因组杂交和 DEFB4 基因的定量 PCR 分析检验了这一假设。他们表明，健康个体以及溃疡性结肠炎患者的每个基因组中平均有 4 个（范围 2-10）DEFB4 基因拷贝。在患有回肠或结肠克罗恩病的手术队列和第二个患有炎症性肠病的大型队列中，回肠切除/疾病的患者表现出 DEFB4 基因的正常中位拷贝数为 4，而患有结肠克罗恩病的患者每个基因组的中位拷贝数仅为 3（手术队列 P = 0.008；第二队列 P = 0.032）。总体而言，与对照组相比，结肠克罗恩病的拷贝数分布降低。具有 3 个或更少拷贝的个体比具有 4 个或更多拷贝的个体患结肠克罗恩病的风险显着更高（比值比 3.06）。DEFB4 基因的基因拷贝数少于 4 与粘膜 mRNA 表达减少相关（P = 0.033）。患有回肠切除/疾病的患者的 DEFB4 基因的正常中位拷贝数为 4，而患有结肠克罗恩病的患者每个基因组的中位拷贝数仅为 3（手术组 P = 0.008；第二组 P = 0.032）。总体而言，与对照组相比，结肠克罗恩病的拷贝数分布降低。具有 3 个或更少拷贝的个体比具有 4 个或更多拷贝的个体患结肠克罗恩病的风险显着更高（比值比 3.06）。DEFB4 基因的基因拷贝数少于 4 与粘膜 mRNA 表达减少相关（P = 0.033）。患有回肠切除/疾病的患者的 DEFB4 基因的正常中位拷贝数为 4，而患有结肠克罗恩病的患者每个基因组的中位拷贝数仅为 3（手术组 P = 0.008；第二组 P = 0.032）。总体而言，与对照组相比，结肠克罗恩病的拷贝数分布降低。具有 3 个或更少拷贝的个体比具有 4 个或更多拷贝的个体患结肠克罗恩病的风险显着更高（比值比 3.06）。DEFB4 基因的基因拷贝数少于 4 与粘膜 mRNA 表达减少相关（P = 0.033）。008 为手术队列；第二组的 P = 0.032）。总体而言，与对照组相比，结肠克罗恩病的拷贝数分布降低。具有 3 个或更少拷贝的个体比具有 4 个或更多拷贝的个体患结肠克罗恩病的风险显着更高（比值比 3.06）。DEFB4 基因的基因拷贝数少于 4 与粘膜 mRNA 表达减少相关（P = 0.033）。

Hollox 等人使用多重可扩增探针杂交（MAPH）和旁系同源比率测试（PRT）（2008）报道了 179 名荷兰患者和 272 名对照者中 β-防御素基因簇拷贝数变异增加与银屑病之间的关联（参见 177900）（p = 7.8 x 10（-5））。第二组 319 名德国患者和 305 名对照者使用 PRT 进行检测，证实了这一发现（p = 2.95 x 10（-5））。霍洛克斯等人（2008）表明，高水平的β-防御素可能会导致牛皮癣患者轻微皮肤损伤后出现不适当的炎症反应。

奥尔德豪斯等人（2010）使用基于 PRT 的拷贝数分型来评估来自英国的 1,500 多个 DNA 样本中的 β-防御素拷贝数，其中包括 1,000 多例克罗恩病病例。他们没有发现任何证据支持克罗恩病与低或高β-防御素拷贝数之间的关联。奥尔德豪斯等人（2010）还在 625 个样本的子集中比较了基于 PRT 的方法与标准实时 PCR，发现实时 PCR 在分型 β-防御素拷贝数变异方面存在严重缺陷。