脑眼侏儒症

Mulibrey nanism 是一种罕见的常染色体隐性生长障碍，具有产前发作，包括偶发性进行性心肌病，特征性面部特征，性成熟失败，2型糖尿病的胰岛素抵抗以及Wilms肿瘤的风险增加（Hammalainen等人，2006年摘要）。）。

mulibrey（MUscle，LIver，BRain和EYes）纳米主义（'dwarfism'）是由TRIM37基因（605073）中的纯合或复合杂合突变引起的，该突变编码过氧化物酶体蛋白，位于染色体17q22上。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Perheentupa等（1973）在芬兰的23位患者中首次描述并命名了这种疾病，其中包括3对由近亲父母出生的同胞。生长失败在出生时很明显并且是渐进的。患者具有特征性的三角形脸部，常有脑积水颅骨，肌性和肌张力低下，声音奇特，肝脏肿大，由于心包收缩引起静脉压升高，眼底黄点和色素弥散。三分之二的患者患有皮肤炎性炎，三分之一的患者患有胫骨囊性增生。在芬兰人烟稀少的地区，病例的地理积累和在某些情况下对父母血缘关系的观察支持了常染色体隐性遗传。

Thoren（1973）描述了一名埃及患者。卡明等（1976）报道了生活在加拿大的同胞。Voorhees等（1976年）报道了来自美国的第一个患病儿童，其父母是表亲。在对已发表病例的综述中，作者确定了其他临床特征，包括胫骨纤维异常增生（25分之7），脉络膜发育不全11分（11分），黄点和眼底色素分散（25分23），长浅蝶鞍占26例中的25例，肌张力减退占25例中的20例，全部为小声音和三角形面孔，多数为低出生体重和身长。

Haraldsson等（1993年）发现在一个6.7岁的女孩患有收缩性心包炎，色素性视网膜病和其他mulibrey纳米主义特征的免疫球蛋白缺乏症和孤立的生长激素（GH1; 139250）缺乏症。用人类生长激素治疗可提高生长速度，但不能改善体液免疫功能。Lapunzina等（1995）报告了2名来自阿根廷的同胞和另一名来自西班牙的患者。所有3例均具有生长衰竭，身材矮小，视网膜色素沉着异常和J形蝶鞍状turcica。两人有心包收缩。1名23个月大的患者进行了心包切除术，效果良好。作者还回顾了39例报告的患者的发现，并将异常分为非常频繁（出现率超过66％），频繁（至少发生率25％）和不频繁。Balg等（1995年）报道了一个男孩，该男孩具有典型的表现，以及hypo体发育不全和左眼局部视网膜内纤维化。他也有肝肿大。仅在诊断出穆里布里氏症后才发现缩窄性心包炎。

Jagiello等（2003年）报道说，在德国的一个土耳其家庭中，有3个同胞，一个男孩和两个女孩，患有穆里布利主义。据说父母没有亲戚，但来自土耳其的小村庄。一名12岁的女孩智障，嗓音高。她有明显的颅面畸形，包括额头宽大的大颅骨，鼻梁宽大，上颚高，小gen虫和耳朵深陷的超视力。她有相应的生长减少和躯干肌张力减退。其他症状包括中度肥胖，黑棘皮症，各种血管瘤，胰岛素抵抗性糖尿病，肝脾肿大，肝硬化，肺纤维化和心肌病。这位21岁的受影响兄弟的成长减慢，智力低下，中度肥胖，黑棘皮病，糖尿病新陈代谢，性腺功能低下性腺功能减退症和胫骨孤立性纤维瘤。这位17岁的姐姐表现出与同胞类似的症状，但是没有智力低下的迹象，表明其表型较轻。没有一个同胞显示出明显的肌张力减退。

Karlberg等（2004）回顾了85名已知的芬兰人mulibrey nanism的临床特征，其中大多数是主要的芬兰TRIM37突变纯合子（605073.0001），并提出了对该疾病的修订诊断标准。作者建议诊断应针对胎龄小的婴儿，这些婴儿的出生后体重增加，肝肿大和颅面特征性疾病不佳。

Karlberg等（2004年）指出，全世界已经描述了大约110名穆里布赖斯主义患者，其中85名是芬兰人。他们回顾了22例芬兰青春期后女性患者的住院和尸检报告。他们发现该疾病与卵巢早衰和纤维瘤（卵巢间质瘤）有关。他们的研究表明，女性多性症患者最终会发展为性腺功能亢进，自发性青春期早衰，乳房发育不全，月经早期不规则以及随后的卵巢衰竭和不育。此外，这类患者罹患卵巢纤维瘤的风险很高。Karlberg等（2004年） 结论认为TRIM37是卵巢基质细胞的推定肿瘤抑制基因。

Hamalainen等（2006年）报道了一名澳大利亚混血儿女孩。她于10个月大时首次出现，身材矮小和面部畸形，包括多头畸形，前额高阔，鼻梁低沉和下巴小。骨骼检查显示，细长的长骨具有过度插管和J形蝶鞍状突突。发展的里程碑是适合年龄的。最初的诊断考虑因素包括3M综合征（273750）和Silver-Russell综合征（SRS; 180860）。在18个月大时，她表现出腹胀和巨大的Wilms肿瘤，从而导致了对mulibrey纳米主义的诊断。

▼ 测绘
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通过对受影响的芬兰家庭进行连锁分析，Avela等人（1997年）在第17q号染色体上鉴定了一个7-cM候选区域，两侧是D17S1799和D17S948（最大多点lod得分为5.01）。连锁不平衡分析将严重疾病区域缩小到了标记D17S1853的大约250 kb之内。由于穆里布里亚氏症患者通常会出现各种内分泌腺发育不全和激素缺乏症，Avela等人（1997）分析了生长激素基因座（GH1；139250）处的微卫星重复多态性。1个家庭中的重组将其排除为候选基因。同样，由于在HOX2B处没有微卫星重复标记的连锁不平衡，同源异型B簇被排除（142961）。Avela等（1997年）得出结论，与MUL基因座相关的标记最可能的物理位置是17q21-q24。

Paavola等（1999）研究了梅克尔综合征（MKS1 ; 249000）和mulibrey纳米主义（已对应到同一区域17q21-q24）。他们在这两种疾病的关键区域构建了一个细菌克隆重叠群。从这些克隆中分离了几种新颖的CA重复标记，使用单倍型和连锁不平衡分析可以对MKS和MUL基因座进行精确定位。MKS基因座的位置变窄，发现整个MKS区域都落在MUL区域内。然而，在共同的关键区域，Meckel综合征和mulibrey纳米主义患者的保守单倍型是不同的。通过将EST和源自人类基因图的基因分配给细菌克隆重叠群来构建转录图。总共精确定位了4个基因和20个EST。

▼ 分子遗传学
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通过位置克隆，Avela等人（2000）鉴定的基因MUL，发现4个孤立mulibrey侏儒症相关的突变（605073.0001 - 605073.0004）。发现5bp的缺失（605073.0001）是芬兰的主要突变。

Jagiello等人在一个在德国学习的土耳其家庭中（2003年）发现mulibrey纳米主义与TRIM37基因的突变（605073.0005）共分离。

Hamalainen等人在一名澳大利亚混血儿南南主义女孩中（2006）确定了TRIM37基因的两个突变的化合物杂合性（605073.0006和605073.0007）。