多种羧化酶缺乏症

多种羧化酶缺乏症（MCD）是一种常染色体隐性代谢紊乱，主要特征是皮肤和神经系统异常。症状是由于患者无法再利用生物素（一种必要的营养素）而导致的。Sweetman（1981）认识到多种羧化酶缺乏症可以分为早期（见253270）和晚期。早期形式显示3-羟基异戊酸和3-羟基丙酸的尿排泄量高于晚期形式，并且与正常血浆生物素浓度有关。Sweetman（1981）提出了全羧化酶合成酶和肠道生物素吸收的缺陷。

一些生物素酶缺乏症的患者出现在婴儿期（Baumgartner等，1985；Kalayci等，1994），而某些患有这种缺乏症的患者则无症状（Wolf等，1997）。

生物素酶缺乏症（多种羧化酶缺乏症的一种形式）是由3p25号染色体上BTD基因（609019）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Gompertz等（1971年）报道了一名患有生物素反应性β-甲基巴豆酰基糖尿症的患者，该患者缺乏3-甲基巴豆酰基-CoA羧化酶（Gompertz等，1973）。在对该患者进行重新研究后，Sweetman等人（1977年）发现该患者严重酮酸中毒，对生物素有临床和生化反应，并排泄了tiglylglycine（一种异亮氨酸的代谢产物），由于丙酸-CoA羧化酶缺乏症而被丙酸血症患者排泄（606054）。两种都含有生物素的线粒体羧基酶的缺乏表明，根本的缺陷是在生物素的转移中或在将生物素共价附于两种羧基酶的全羧化酶合成酶中。

查尔斯等（1979年）报道了一个10个月大的男孩的生物素酶缺乏症的推测病例，该男孩患有皮炎，脱发，严重的肌张力低下和发育衰退。尿液有机酸分析显示3-羟基异戊酸，β-甲基巴豆酰甘氨酸和3-羟基丙酸含量高。在培养的成纤维细胞中，丙酰辅酶A-羧化酶，β-甲基巴豆酰辅酶A-羧化酶和丙酮酸羧化酶的活性正常。口服生物素治疗导致了临床上的巨大进步，作者推测生物素吸收或转移存在缺陷。Lehnert等（1979）描述了一个10周大的女孩，患有低渗，反复发作，尿中有3-甲基巴豆酰甘氨酸和3-羟基异戊酸。她的尿中丙酸和甲基柠檬酸含量也很低，但病理性提示，提示生物素代谢存在缺陷。在临床上和代谢上，孩子对生物素都有反应。Bartlett等（1980）报道了一个儿童，其合并有丙酰辅酶A羧化酶，3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶缺乏症。培养的成纤维细胞对生物素的给药有反应。主要的缺陷被认为与生物素代谢或其细胞内转移有关。

Sander等（1980）报道了一个有生物素反应性MCD的家庭。患儿出现皮疹，感染，急性间歇性共济失调和乳酸性酸中毒。一名患者的事后检查显示小脑上the萎缩，与慢性酒精中毒相似。

沃尔夫等（1983）报道了来自两个不相关家庭的3名儿童患有迟发性多羧化酶缺乏症。所有患者的生物素酶水平几乎都检测不到，而接受测试的所有3个父母的水平都处于中等水平。沃尔夫等（1983年）表明，该疾病的晚期发作形式的缺陷可能不存在于生物素的肠道吸收中（Munnich等，1981；Thoene等，1982），而是存在于生物素酶中。特恩与沃尔夫（1983）提示，幼年的MCD可能是由于膳食蛋白质中生物素残基产生的游离生物素受损所致。他们指出，患病的儿童出生时可能带有正常的游离生物素储备，但是一旦依赖饮食中结合蛋白质的生物素就会变得缺乏。该机制解释了该疾病的临床变异性以及与全羧化酶合成酶缺乏症的新生儿发作相比症状发作的相对延迟。

高德里等（1983）证实了多羧化酶缺乏症患者的生物素酶缺乏症，并表明该缺陷也存在于肝脏中。

Fischer等（1982）报道了由于前列腺素E（PGE）单核细胞产生缺陷而导致MCD和免疫调节功能受损的患者。PGE缺乏和免疫调节功能障碍均对生物素的给药有反应。作者认为，PGE缺乏症是由于乙酰辅酶A羧化酶活性受损而产生的，该酶产生了前列腺素合成所需的丙二酰辅酶A。

沃尔夫等（1985）回顾了31例由于生物素酶缺乏症而引起的多发性羧化酶缺乏症儿童的临床表现。症状通常在约3个月大时出现，以癫痫发作为最常见的初始症状。其他主要特征包括肌张力低下，共济失调，听力下降，视神经萎缩，皮疹和脱发。代谢异常包括酮乳酸酸中毒和有机酸尿。如果不加以治疗，症状会逐渐恶化，导致昏迷和死亡。大量生物素治疗可逆转脱发，皮疹，共济失调和发育迟缓的症状。参见Sweetman和Nyhan（1986）的评论。

鲍姆加特纳等（1985）观察到严重的生物素缺乏症的临床和生化后果发生在出生后12天内。在受影响的患有BTD缺乏症的患者中，他们发现肠道中生物素的正常吸收以及尿素中生物素和生物胞嘧啶的尿流失。Suormala等（1985）也发现正常的肠道生物素吸收和游离生物素的尿排泄相比对照组。他们得出结论，肾脏生物素的丢失是导致BTD缺乏症患者高生物素需求的因素之一。口服生物素补充剂最早在45分钟时导致生物素依赖性羧化酶活性增加。

沃尔夫等（1985年）报道了弗吉尼亚州全州筛查计划第一年筛查的81,243名新生儿中鉴定出2例生物素酶缺乏症患者。两个先证者分别在2和4个月时出现轻度神经系统症状，而1个先证者的2个同龄同胞具有更严重的神经系统异常，皮肤发现和发育延迟。受影响的儿童均无急性代谢失代偿。Wastell等（1988）研究了10例生物素酶缺乏症患者。演讲时的临床表现各不相同，其中最常见的特征是皮肤病体征（皮炎和脱发），神经系统异常（癫痫发作，肌张力低下和共济失调）和反复感染，尽管在每种情况下都没有发生。生物素治疗导致明显的临床和生化快速改善，但一些患者仍有残留的神经系统损害：神经感觉性听力丧失，视觉通路缺陷，共济失调和智力低下。

Taitz等（1983年）报道了尽管生物智力和神经运动功能正常的儿童生物素酶缺乏症，但感觉神经性耳聋和严重近视与进行性视网膜色素上皮发育异常有关。Thuy等（1986年）报道了一名患者，该患者最初出现于5，并且已经发展出视神经和听觉神经的感觉神经异常。异常不能通过治疗解决。Schulz等（1988）描述了一个29个月的生物素酶缺乏症的女孩共济失调双侧基底神经节钙化。

Giardini等报道，在生物素酶缺乏的情况下，喉咙喘鸣是一个明显的特征（1981），Dionisi-Vici等（1988）和Tokatli等（1992）。Tokatli等人的患者（1992）是一名30个月大的女孩，患有急性痉挛性喉炎。在10、18和29个月大的时候，尽管进行了抗生素治疗，但她仍被诊断为支气管炎，出现了嘈杂的呼吸模式。在23个月大时，她出现了遍及全身的红斑性皮肤病变，随后是头皮的脂溢性皮炎和突然发作的脱发。实验室分析显示乳酸酸中毒和血清和尿丙氨酸增加。在开始生物素治疗后的2小时内，呼吸系统症状和代谢异常均恢复正常。

Kalayci等（1994年）描述了2名生物素酶缺乏症的患者，他们在1个月大时被诊断为婴儿痉挛。他们得出结论，生物素酶缺乏症可能出现在新生儿早期，没有特征性的发现，例如脱发和脂溢性皮炎。

Suormala等（1990年）比较了瑞士，德国和奥地利在新生儿筛查中发现的13名部分生物素酶缺乏症的婴儿与4名经典生物素酶缺乏症的婴儿。在“部分”病例中存在残留的酶活性。

沃尔夫等（1997年）报道了2名无关联的无生物素酶缺乏症的无症状成人，他们被诊断出仅是因为他们的患儿是通过新生儿筛查确定的。一名患者是一名32岁的白人男子，他从未出现过这种疾病的症状，也没有表现出身体或神经系统异常。他的饮食中并没有异常富含含生物素的食物，他没有追求低蛋白饮食，也没有服用补充维生素。他的父母是近亲的，他与妻子有亲戚关系。这个男人和他的妻子的家庭是德国血统，可以追溯到1750年代，是一个共同的祖先，他们生活在他们居住的西北弗吉尼亚州的一个小型乡村社区。Wolf等报道了第二例无症状的成年人（1997）是一位36岁的白种女人，没有这种疾病的症状，也没有饮食限制或异常。还发现有一个15岁的女儿患有严重的生物素酶缺乏症，但没有该疾病的临床症状，除了几个月前发生的皮疹可能是例外，被称为“荨麻疹”，并自发解决。母亲的父母是加拿大裔法国人，近亲。她的丈夫是北爱尔兰人，与她没有亲戚关系。

▼ 生化特征
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哈特等（1992）研究了68名有症状的新生儿和通过新生儿筛查发现的严重生物素酶缺乏症（定义为平均正常活动的10％以下）患儿血清中生物素酶的生化和免疫学特征。根据是否存在与生物素酶交叉反应的材料（CRM），等电聚焦同工型的数量以及同工型的分布频率，可以将患者分为至少9种不同的生化表型。在发病年龄或症状的严重程度与有症状儿童的同工型或CRM状态之间均未发现相关性。

▼ 临床管理
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Suormala等（1990年）建议对所有残余活性低于10％的患者使用生物素治疗。

▼ 分子遗传学
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在25位生物素酶缺乏症患者中，有10位是Pomponio等人（1995）鉴定了在BTD基因中有7bp缺失和3bp插入的等位基因（609019.0001）。在有严重生物素酶缺乏症的37例有症状儿童中（30个索引病例和7个同胞），Pomponio等人（1997）确定了BTD基因的21个突变。2个最常见的突变是del7 / ins3突变和R538C（609019.0003）；这两个突变是在60个等位基因中的31个（52％）中发现的，而其余的等位基因则是由其他19个独特突变引起的。

Wolf等人在2名因生物素酶缺乏症而无症状的无症状成人中被诊断出原因，因为他们的孩子是通过新生儿筛查确定的（1997）在BTD基因中鉴定出2个不同的纯合突变（609019.0005；609019.0006）。沃尔夫等（1997年）得出结论，表观遗传因素可以保护某些酶缺乏型个体免受症状的发展。

Pomponio等（2000年）确定了BTD基因纯合和复合杂合突变（609019.0001 ; 609019.0009 - 609019.0011）在土耳其儿童的临床和新生儿筛查鉴定生物素酶缺乏。

Carvalho等（2019）报告了通过新生儿筛查确定的14名巴西生物素酶缺乏症儿童的分子和血清酶测试结果。鉴定出九个新突变，包括2个缺失和7个错义突变。在编码C末端的第4外显子中发现了7个突变。在纯合状态下发现的错义突变中，F361V（609019.0012）导致2位无关患者部分生物素酶缺乏，而A534V（609019.0013）导致1位患者严重生物素酶缺乏。先前报道的D444H突变（609019.0005在7例患者中发现了复合杂合性; 5名患者存在部分生物素酶缺乏症，其中1名具有A534V的复合杂合性和1名具有F361V的复合杂合性，还有2名患者可能存在部分生物素化酶缺乏。

▼ 基因型/表型的相关性
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Sivri等（2007年）报道了20例土耳其生物素酶缺乏症患者。除1个外，其他所有孩子都是近亲的父母。11名（55％）儿童中存在可变的听力损失。听力损失者和听力正常者之间的平均症状发作年龄，诊断年龄或从发作到诊断的时间没有显着差异。但是，所有有听力障碍的有症状儿童都是BTD基因无效突变的纯合子，而没有听力丧失的有症状儿童对于错义突变都是纯合的，导致某些蛋白质功能残留。最值得注意的是，有3名无症状儿童出生后不久就因较大的同胞受到影响而得到了治疗并得到了治疗，尽管他们为纯突变纯合子，但听力正常。结合以前的数据，Sivri等（2007年）得出结论，无效突变的纯合子或复合杂合子增加了具有生物素酶缺乏症的有症状患者听力损失的风险，并指出早期治疗是有益的。

▼ 人口遗传学
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新生儿筛查

新生儿筛查生物素酶缺乏症可以识别出严重生物素酶缺乏症（低于平均正常血清活性的10％）和部分生物素酶缺乏症（平均正常血清活动的10％至30％）的儿童。未经生物素治疗的具有部分生物素酶缺乏症的儿童，除非长期感染引起压力，否则不会表现出症状（Swango等，1998）。沃尔夫等（1985年）描述了一种简单，快速，半定量的比色法，该方法可以像PKU（261600）测试一样对滤纸上点的全血进行处理。

在意大利东北部，Burlina等人（1988）将生物素酶缺乏症筛查纳入了新生儿大规模筛查计划。在6个月的时间里，在24,300名新生儿中鉴定出1名患儿，作者指出，与可以进行大规模筛查的其他众所周知的代谢性疾病一样普遍。

在对163,000份新生儿滤纸血液样本中血清生物素酶缺乏症进行筛查的基础上，Dunkel等人（1989年）确定3例完全缺乏症，每百万活产中有18.4例发生，12例部分缺乏。完全缺陷病例代表纯合子，部分缺陷病例代表杂合子。通过筛选发现的杂合子的数量比预期的要少得多，这可能是因为筛选测试仅检测到异常值。发现生物素酶缺乏症在法裔加拿大人中比在魁北克其他种族中更为普遍。但是，没有发现区域聚类或创始人效应的证据。

Weissbecker等（1991）探索了三种基于血清生物素酶活性鉴定杂合子的统计方法。通过优选的方法，法国成年人口的杂合子频率估计为0.012，这与新生儿筛查结果估计的频率相似。

肯尼迪等（1989）报道了苏格兰针对生物素酶缺乏症的新生儿筛查计划的结果。1985年至1987年筛查的102393例婴儿中，未发现阳性病例。Minns and Kirk（1994）报道，中止试验研究后，在苏格兰诊断出3例生物素酶缺乏症病例。

Norrgard等（1999年）比较了在美国通过新生儿筛查发现的59名严重生物素酶缺乏症儿童的突变与通过表现症状确定的33名儿童的突变。在2个人群中鉴定出的40个总突变中，有4个突变占所研究疾病等位基因的59％。这些突变中有两个发生在两个人群中，但在有症状的人群中发生的频率明显更高。其他2种常见突变仅发生在新生儿筛查组中。由于有症状的人群中没有发生2种常见的突变，因此Norrgard等（2002）（1999年）他们认为，如果不进行治疗，具有这些突变的个体可能会出现轻度或无症状。但是，仍然建议使用生物素治疗。

Hymes等（2001）报道了BTD基因的4个外显子中的3个中的61个突变和内含子中的1个突变被描述为严重BTD缺乏的原因。有症状患者中发现的60个等位基因中，有52％或31个中存在两个突变，分别为del7 / ins3和R538C。在美国，其他三个突变占通过新生儿筛查检测到的等位基因的52％。

Muhl等（2001年）在奥地利近100万新生儿中进行了为期12年的全国性新生儿筛查，从30个无关家庭中鉴定出21名患有深奥病的患者和13名无亲缘性生物素酶缺乏症的患者。通过DGGE分析和测序，他们检测了60个预期突变的等位基因中的59个（98％）。总共鉴定出13种不同的突变，其中4种常见突变占BTD等位基因的78％。在13名具有部分生物素酶缺乏症的儿童中，D444H突变（609019.0005）在12中被发现，通常具有导致其他等位基因严重缺陷的突变。只有2例因移码突变纯合的患者没有可测量的残留酶活性，并且这两名患者在补充生物素之前都出现了临床症状。作者得出结论，突变分析不能预测未经治疗的患者是否会出现症状。但是，他们发现必须在生化差异低于或高于1％残留生物素酶活性的患者之间进行生化区分。

Carvalho等人在2013年6月至2017年12月间筛查的1,066,888名巴西新生儿中，（2019）报道了119个生物素酶缺乏症; 84种酶的活性低于30％，35种处于临界范围。