全息羧化酶合成酶缺乏症

全息羧化酶合成酶缺乏症是一种生物素反应性多种羧化酶缺乏症（MCD），其特征在于代谢性酸中毒，嗜睡，肌张力低下，抽搐和皮炎。大多数患者出现在新生儿或婴儿早期，但有些患者在婴儿后期出现症状（Suzuki等人，2005年摘要）。

另请参阅生物素酶缺乏症（253260），这是MCD的另一种发作形式。

必须注意将遗传的多种羧化酶缺乏症与获得的生物素缺乏症区分开来，例如在饮食中过量摄入抗生物素蛋白后出现的缺陷。抗生物素蛋白是一种蛋清糖蛋白，与生物素特异性结合且基本不可逆地结合（Sweetman等，1981）或延长肠胃外营养，无需补充生物素（Mock等，1981）。

全羧化酶合成酶缺乏症是由21q22号染色体上HLCS基因（609018）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Thoene等（1979）中描述的子带的3生物素依赖性羧化酶活性降低：丙酮酸羧化酶（PCC; 608786），丙酰辅酶A羧化酶（PCCA; 232000）和α-methylcrotonyl辅酶A羧化酶（MCCC1; 609010）。严重的表现包括乳酸性酸中毒，脱发，角膜结膜炎，口周糜烂和癫痫发作。生物素治疗可完全逆转所有症状。淋巴细胞羧化酶活性的测定也随生物素而增加。桑德斯等（1979）证明了与其他羧化酶突变体的互补作用失败，并表明该缺陷涉及连接3种脱辅基酶与生物素所必需的全羧化酶合成酶。

费尔德曼等（1981年）研究了2例新生儿多羧化酶缺乏症患者的培养成纤维细胞。两种细胞系均缺乏3种生物素依赖性羧化酶，属于“生物”互补组。但是，将1个品系的细胞在添加了生物素（1毫克/升）的培养基中孵育24小时后，这3个羧化酶的活性恢复正常，而在第二个品系中则需要更长的时间（4至6天）。在较高水平的生物素（每升10 mg）的中等水平（正常水平的29％至57％）下实现最大活性。

Sweetman（1981）认识到多种羧化酶缺乏症可分为早期和晚期形式。早期形式显示3-羟基异戊酸和3-羟基丙酸的尿排泄量高于晚期形式，并且与正常血浆生物素浓度有关。Sweetman（1981）提出了全羧化酶合成酶和肠道生物素吸收的缺陷。

Burri等（1981）显示早期发作的MCD患者全羧化酶合成酶活性不足。Munnich等（1981）提出的证据表明，在肠道粘膜水平上生物素的吸收不良是这种疾病的一些病例。在无生物素的培养基中培养的MCD患者成纤维细胞中的酶活性与对照组中的相似。

Wolf和Feldman（1982）综述了多种羧化酶缺乏症的新生儿和晚发形式之间的差异。新生儿形式是由于全羧化酶合成酶的缺乏所致，Munnich等的发现（1981）提出，生物素的吸收或转移可能在3个月大时就开始出现缺陷。生物素吸收的原发性或继发性缺陷会导致婴儿发作疾病的婴儿出现脱发，红斑性周围性皮炎和共济失调。新生儿发作形式表现为先天性乳酸酸中毒，其严重程度随基础生化病变而变化，在某些家庭中被确定为异常的全羧化酶合成酶，其Km（生物素）升高且Vmax降低。Packman等（1984）然而，结论是，发病年龄或临床表现的严重程度可能无法准确分类所有MCD病例。他们建议将患者分为两类：1型患者因缺乏生物素而胞质羧化酶活性下降； 1型患者因生物素剥夺而胞质羧化酶活性下降。全羧化酶合成酶缺乏症；并分配给“生物”互补组。尽管此类患者大多数表现出先天性乳酸性酸中毒，但病情较轻。2型患者在所有生物素浓度下均具有正常的成纤维细胞羧化酶活性。类似于生物素缺乏状态的可变婴儿发作综合征；以及可能的原发性或继发性吸收缺陷。在这类患者中已经证明了生物素酶活性的缺陷（Wolf等，1983）。

Burri等（1985年）研究了7例成纤维细胞的全生物羧化酶合成酶，它们是新生儿形式的生物素反应性多羧化酶缺乏症。生物素的Km值与全羧化酶合成酶的热稳定性之间的差异表明，所研究的患者在全羧化酶合成酶基因座处代表至少4个不同的变异体。参见Sweetman和Nyhan（1986）的评论。

Fuchshuber等（1993）报道了一名早期发作的MCD患者。在生命的第2天出现症状，出现乳酸性酸中毒，高氨血症和3-羟基异戊酸，3-甲基巴豆酰基甘氨酸，3-羟基丙酸和甲基柠檬酸的尿排泄。补充生物素可显着改善临床和生化。

Suormala等报道5位生物素反应性全羧化酶合成的患者，其发病年龄（2天至6岁）以及疾病的严重程度差异很大（1997）。在所有患者中，通过发现分解代谢状态下多种羧化酶缺乏症典型的有机酸尿来建立诊断。在3例患者中，使用10至20 mg生物素/ d时临床症状消失，而生化参数的正常化则需要更高的剂量（20至40 mg / d）。第四位患者皮疹消失前需要100 mg / d的剂量；但是她仍然弱智，并且尿有机酸排泄量略有升高。培养的成纤维细胞的研究结果与由于对生物素的亲和力降低而导致的全羧化酶合成酶的主要缺陷相一致。

杨等（2001年）报道了多名日本人和非日本人的新生儿MCD患者。三名患者在生命的最初几天发展为严重酸中毒，不久后死亡。HLCS活性为正常值的0.7％至8％。6例症状发作较晚（1个月至3年）的患者接受了生物素治疗，并显示出正常的发展。其中1例患者的HLCS活性为正常水平的14％。

▼ 分子遗传学
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在Narisawa等人报道的HLCS缺乏同胞中（1982），Suzuki等（1994）证明了在HLCS基因中两个突变的化合物杂合性（609018.0001；609018.0002）。

在9位多羧化酶缺乏症患者中，Dupuis等人（1996）在HLCS基因中鉴定了6个新的点突变（参见，例如609018.0003）。其中两个突变很常见。青木等（1999）报道了在来自欧洲和中东的7位全羧化酶合成酶缺乏症患者的cDNA中鉴定出7个突变（3个错义，2个单碱基缺失，3个碱基内框缺失和68个碱基缺失）。Fuchshuber等报道了其中一名患者（1993）（参见609018.0005）。

杨等（2001年）确定了HLCS基因多个突变一群日本和非日本患者中与生物素响应MCD（见，例如，609018.0001 - 609018.0002 ; 609018.0004 - 609018.0008）。没有全景流行的突变。

铃木等（2005）回顾了在HLCS基因中发现的突变和多态性及其临床意义。