肌肉营养不良-营养不良性糖尿病A3型

具有脑和眼异常的先天性肌营养不良症-营养不良性糖病（A型），包括更严重的沃克-沃伯格综合征（WWS）和病情较轻的肌肉-眼脑疾病（MEB），是一种常染色体隐性遗传病，具有特征性脑和眼畸形，严重的智力低下，先天性肌营养不良和死亡通常发生在生命的最初几年。它代表了由DAG1的糖基化缺陷引起的类似疾病表型谱的最严重端（128239），统称为“营养不良”（Godfrey等，2007）。

对于一般的表型描述和对A型肌营养不良症-营养不良性糖病的遗传异质性的讨论，请参见MDDGA1（236670）。

这种形式的先天性肌肉营养不良-营养不良性糖病伴脑和眼异常（A3型； MDDGA3型），以前被称为沃克-沃堡综合征（WWS）或肌肉眼脑疾病（MEB） ）是由1p34号染色体上的POMGNT1基因（606822）中的纯合或复合杂合突变引起的。POMGNT1编码蛋白O-甘露糖β-1,2-N-乙酰氨基葡萄糖氨基转移酶。

POMGNT1基因中的突变也可导致较轻的先天性肌营养不良症-营养不良性糖原病（智力发育受损）（B3型； MDDGB3；613151）和四肢带状肌营养不良症-营养不良性糖原病（C3型； MDDGC3；613157型）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
历史上，最严重的肌营养不良症形式被描述为沃克-沃伯格综合症（WWS）和肌肉眼脑病（MEB）。在文献中使用时，这些名称已保留在此处。

肌肉眼脑疾病的早期描述

在芬兰，Raitta等人（1978年）观察到一种明显的新疾病，包括先天性肌营养不良症和高血清肌酸磷酸激酶，严重的先天性近视，先天性青光眼，视盘苍白，视网膜发育不全，智力低下，脑积水，脑电图异常和肌阵挛性抽搐。Santavuori和Leisti（1980）在芬兰的11个同胞中确定了14个受影响的人。特征是严重的早发性肌肉无力，智力低下和病理性眼部检查，通常由先天性近视组成。Santavuori等（1989）报道了一系列案件。

在来自4个荷兰家庭的6位患者中，Leyten等人（1992）发现先天性肌营养不良症和中枢神经系统和眼睛受累的结合。6例患者中有5例疾病进展迅速。患者包括2个姐妹和1个兄弟姐妹。在有1例陪伴关系中，父母是有亲属的。

肌肉眼脑疾病与Walker-Warburg综合征具有表型相似性，Walker-Warburg综合征是另一种由α-营养不良糖基（DAG1）糖基过低引起的先天性肌营养不良症。Santavuori等（1990）认为MEB疾病的独特性，并指出肌肉的持续参与和MEB疾病的更长生存期。Dobyns等（1990）进一步讨论了这两个条件之间的可能关系。

Cormand等（2001年）报道了来自11个家庭的14例患者，这些患者根据3岁以上的存活率，MRI鹅卵石复合物伴轻度或中度小脑//发育不全，normal体正常或稀薄以及特征性眼部异常进行分类。通过更严重的表现将来自8个家庭的7例患者和8例胎儿分类为患有Walker-Warburg综合征，包括脑积水，严重的鹅卵石复合体，脑膨出，胼胝体缺失和眼部异常。

POMGNT1相关的眼肌疾病

Vervoort等（2004年）报道了一个非芬兰家庭，其中2个同胞具有通过基因分析确认的POMGNT1相关MEB。两个同胞都患有先天性肌张力低下，早发性青光眼和精神运动发育迟缓。常见特征包括脑积水，肌张力低下，青光眼，高度近视，视神经发育不全，血清肌酸激酶升高以及以下唇外翻，鼻梁短，轻度微眼痛和面部发育不全为特征的异常相。一名同胞受灾较重；与患病的哥哥相比，她需要进行脑室-腹膜分流术，在5个月大时出现癫痫病，并且表现出更严重的认知和运动延迟。

Biancheri等（2006年）报道了一名意大利患者，其脑部和肌肉异常与MEB疾病一致，但没有眼部异常。作者确定了该患者的POMGNT1突变（606822.0008）的纯合性。她在22个月大时开始出现症状。在30岁时，她患有严重的智力低下和癫痫发作，但能够行走而没有肌肉无力。脑部MRI表现为皮质干和脑干发育不全。作者评论了该患者的异常表型。

Clement等（2008年）发现，由于POMGNT1突变，在7例无关的MEB患者中，有6例的变化与脑MRI上的MEB一致，包括心室扩张，小脑发育不全/增生，脑干异常和桥突发育不全。皮质异常包括polymicrogyria，pachygyria和鹅卵石皮质。所有6例患者均患有小脑囊肿，其中3例患有桥脑裂。第七名患者有小脑囊肿和桥突发育不全，但到16岁时没有皮质发育异常的迹象。该研究是一项针对27名因营养不良糖基糖基化异常而患有各种遗传形式肌营养不良症的患者的大型研究的一部分。

与POMGNT1相关的Walker-Warburg综合征

戈弗雷等（2007年）在对92名患有肌营养不良症和营养不良性糖尿的先证者进行的一项较大研究中，确定了1名与POMGNT1相关的WWS患者。尽管临床细节有限，但该患者有新生儿发作和低智商，从未坐下，并且血清肌酸激酶升高。脑部MRI显示小脑发育不全，小脑囊肿，白质异常，脑积水和小脑。作为更大研究的一部分，Godfrey等人（2007年）将WWS定义为产前或新生儿缺乏运动发育和严重的结构性脑部异常，包括完全的回旋或严重的脑小脑畸形，明显的脑积水，严重的小脑受累以及complete体的全部或部分缺失。常见的眼部异常包括先天性白内障，小眼症和眼炎。死亡通常发生在1岁之前。

Mercuri等（2009年）在一项对81名意大利患有肌营养不良症和营养不良性糖病的证据的较大研究中，发现1名与POMGNT1相关的WWS患者。尽管临床细节有限，但是该患者的运动发育，小头畸形，智力低下，血清肌酸激酶增加25倍，癫痫发作，近视和视网膜发育不良严重受损。病人可以坐在支撑下。脑MRI表现与WWS一致，这由严重的脑小脑，脑积水，小脑和胼胝体受累所定义。

▼ 测绘
------
Cormand等（1999）报道了通过连锁分析和纯合性作图在8个有12个受影响个体的家庭中将MEB基因分配给1p34-p32染色体。其中七个家庭是芬兰人，一个是土耳其人。在对4个受影响的同胞对进行连锁的全基因组搜索后，将分配精确定位为1p，将MEB基因座更精确地分配给了9-cM区间，其两侧是近端的D1S200和远端的D1S211。多点连锁分析得出D1S2677的最高lod得分为6.17。

▼ 分子遗传学
------
吉田等（2001）表明，丧失功能的突变在基因POMGNT1（606822.0001 - 606822.0006）负责MEB。

Vervoort等在2名患有MEB疾病的同胞中（2004）鉴定的化合物的杂合在POMGNT1基因（2个突变606822.0007 - 606822.0008）。

谷口等（2003）在6名怀疑是MEB，严重FCMD（MDDGA4; 253800）或Walker-Warburg综合征的非芬兰白人，日本人和韩国人中鉴定出POMGNT1基因的7个致病突变。突变分散在整个POMGNT1基因中。在大脑中，突变的位置与临床严重程度之间存在轻微的相关性：在POMGNT1编码区的5个主要末端附近发生突变的患者显示出相对严重的大脑症状，例如脑积水，而在3个主要附近发生突变的患者出现了脑部症状。总站有较轻的表型。作者认为，MEB可能存在于芬兰以外的人群中，并且MEB的临床范围可能比以前公认的范围广。

在1名WWS患者中，Godfrey等人（2007）在POMGNT1基因中鉴定了纯合的截短突变（W475X；606822.0012）。

在1名WWS患者中，Mercuri等人（2009）确定了在POMGNT1基因（R63X；606822.0009）中的纯合的截短突变。据报道患有MEB疾病的患者发生了相同的突变（Taniguchi等，2003）。

▼ 人口遗传学
------
迪森等（2004年）确定了POMGNT1基因内含子17中的剪接位点突变（606822.0002）是芬兰人群的奠基人突变。19例芬兰MEB患者中有18例存在此病。在18例纯合芬兰患者中观察到表型变异，这表明其他因素也促成了该疾病的发病机理。

▼ 动物模型
------
Michele等（2002年）在MEB病和FCMD患者中均证实，α-dystroglycan在肌肉膜上表达，但疾病中类似的低糖基化直接废除了dystroglycan对配体层粘连蛋白（见150240），神经元表面蛋白（见600565）和凝集素（103320）。Michele等（2002年）表明，α-肌营养不良蛋白的这种翻译后生化和功能破坏在突变型肌营养不良（myd）小鼠的肌肉和中枢神经系统中得到了概括，后者在LARGE基因中具有突变（603590）。Michele等（2002年）证明myd小鼠在大脑皮层，小脑和海马中有异常的神经元迁移，并显示了基底层的破坏。此外，myd小鼠还发现，dystroglycan通过与细胞外基质蛋白的相互作用将蛋白质靶向大脑中的功能位点。Michele等（2002）提出在dystroglycan的生物合成过程中，至少3个哺乳动物基因在收敛的翻译后加工途径中起作用，并且dystroglycan-ligand相互作用异常是肌肉营养不良与脑部异常的致病机制。