脊髓性肌萎缩症1型

脊髓性肌萎缩是指一组常染色体隐性神经肌肉疾病，其特征是脊髓前角细胞变性，导致对称性肌无力和萎缩（Wirth总结，2000年）。

根据发病年龄，获得的最大肌肉活动和生存状况，可以识别出四种类型的SMA：I型，严重的婴儿急性SMA或Werdnig-Hoffman疾病；II型（253550）或婴儿慢性SMA；III型（253400），青少年SMA或Wohlfart-Kugelberg-Welander疾病；IV型（271150）或成年型SMA。所有类型都是由SMN1基因的隐性突变引起的。

Lunn和Wang（2008）详细介绍了SMA的临床特征，分子发病机制和治疗策略。

I型脊髓性肌萎缩症（SMA1）是由5q13号染色体上SMN基因的端粒拷贝SMN1（600354）中的突变或缺失引起的。

已知SMN的着丝粒拷贝的表达变化SMN2（601627）可改变表型。

Phenotype-Gene Relationships

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Inheritance	Phenotype mapping key	Gene/Locus	Gene/Locus MIM number
5q13.2	Spinal muscular atrophy-1	253300	AR	3	SMN1	600354

▼ 临床特征
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许多小组观察到同一家族中不同SMA亚型的发生，表明单个疾病实体的不同表现。加蒂等（1971年）报道说，在许多家庭中，“恶性” Werdnig-Hoffmann病与Werdnig-Hoffmann病并存，病程延长，Wohlfart-Kugelberg-Welander病并发婴儿，并与Wohlfart-Kugelberg-Welander病并发。Pearn等（1973）建议发病年龄和死亡年龄在描述这种疾病时都很重要，因此应将其称为韦氏和霍夫曼的婴儿急性型。

Feingold等（1977）提到婴儿脊髓性肌萎缩症的“急性”和“慢性”形式。

Zerres和Grimm（1983）提出了一个谱系，其中2名男性分别死于Werdnig-Hoffmann型脊髓性肌萎缩症，分别在13和19个月时死亡。他们一个叔叔的儿子和女儿分别死于Werdnig-Hoffmann病，享年6岁和3.4，而一个叔叔的59岁儿子则患上了库格堡SMA。 -Welander型，发病于12岁。

Thomas和Dubowitz（1994）在2例脊髓性肌萎缩患者中发现发病年龄与死亡年龄之间的相关性，分别由36和70名患者组成。在一个队列中，最短的生存时间是5小时，最长的生存时间是19个月。在另一个队列中，平均发病年龄为1.6个月，平均死亡年龄为9.6个月。数据进一步表明，发病前两个月的患者预后较差，而死亡的患者要比早发作但仍符合I型诊断标准的患者早。

Lumaka等（2009年）报道了一名来自中非的男孩，经基因分析证实其患有1型经典SMA。他出生时表现为轴向肌张力低下和自发性运动较差。到5.5个月大时，他患有严重的肌张力低下，无法抬起头，并表现出精神运动延迟。他患有关节松弛，严重的近端肌肉无力，脐疝，房间隔缺损和反复发生的肺部感染，导致在10个月大时死亡。肌电图研究显示出α运动神经元缺陷的证据。据报道，一个在10个月大时去世的哥哥也受到了类似的影响。Lumaka等（2009）指出，这是中部非洲地区第一份SMA类型的书面报告。

病理结果

婴儿脊髓性肌萎缩症的肌肉活检显示，大量的圆形萎缩纤维和成团的肥大纤维（通过ATPase反应为1型）。Soubrouillard等（1995）对23例婴儿SMA的活检骨骼肌进行了免疫组织化学分析，以确定发育调节的细胞骨架成分的表达，包括desmin（125660），NCAM（116930），波形蛋白（193060）以及肌球蛋白的胚胎和胎儿形式重链。在萎缩性纤维中存在强NCAM和发育性肌球蛋白重链表达。

▼ 其他功能
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通过对65例1型SMA患者的基于问卷调查的回顾性研究，Rudnik-Schoneborn等人进行了分析（2008年）结论是先天性心脏缺陷可能是由严重的SMN缺乏引起的。在这些患者中，4（6％）有1份SMN2拷贝，56（86％）有2份拷贝，5（8％）有3份拷贝。具有单张SMN2副本的4例患者中有3例（75％）患有先天性SMA，并伴有心房或室间隔缺损。在56例患者中，有6例患者有2份SMN2副本显示出轻微的心脏异常现象，这些异常现象可以自发解决，包括4例婴儿的卵圆孔未闭（PFO），1例中的肥厚性隔膜，1例动脉导管未闭（PDA）和在另一位患者中将PDA与PFO结合使用。在1名典型的SMA I患者中观察到一个小的心尖室间隔缺损以及PDA，他们在11个月时死亡。她是近亲父母的孩子，由于据称婴儿猝死综合征而失去了另外四个孩子。在5例具有3个SMN2副本的患者中，没有记录到心脏畸形。在文献综述中，Rudnik-Schoneborn等（2008年）指出，大多数报道的患有心脏缺陷的SMA患者病程严重，产前或先天性发作，先天性挛缩，出生时呼吸窘迫，寿命很短，很可能仅与1份SMN2复制有关。

埃伯特等（2009年）报道了从患有1型脊髓性肌萎缩症的儿童中获取的皮肤成纤维细胞样品中诱导出的多能干细胞的生成。这些细胞在培养中能强劲扩增，保持疾病基因型，并产生运动神经元，与衍生的神经元相比，这些神经元显示选择性缺陷来自孩子未受影响的母亲。埃伯特等（2009年）指出，这是第一项显示人类诱导的多能干细胞可用于模拟遗传性疾病中特定病理学的研究。埃伯特等（2009）提出，由于SMA1的动物模型是不可行的，这些多能干细胞的产生将允许对运动神经元中SMA1的病理生理学进行更详细的研究。

▼ 遗传
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Brandt（1949）报道了一项有关70个家庭的112例家族性婴儿进行性肌萎缩的大型研究。隔离分析得出的结果与常染色体隐性遗传一致。几乎有6％的父母是近亲的，这是对照组的8倍。

Marquardt等（1962）等人描述了双胞胎的疾病。Hogenhuis等（1967）报道了一个中国家庭的研究，其中8个同胞中有4个死于Werdnig-Hoffmann病。

▼ 诊断
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有关SMA分子诊断的详细信息，请参见600354。

产前诊断

丹尼尔斯等（1992）和Melki等（1992）通过连锁原理证明了产前诊断SMA的可行性。

Wirth等（1995年）介绍了他们的经验，通过使用5q11.2-q13.3区域中的多态微卫星对91个有SMA风险的家庭进行了109例产前诊断。在进行的109例产前诊断中，有29例胎儿被诊断出患该病的风险超过99％，而在另外7例怀孕中，由于1个父母单倍型的重组事件而无法做出准确的预测。

▼ 发病机理
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Oprea等（2008）发现未受影响的SMN1删除的女性比受SMA影响的女性表现出明显更高的plastin-3（PLS3; 300131）表达。作者证明PLS3通过增加F-肌节蛋白水平对轴突发生很重要。PLS3的过度表达挽救了与SMA小鼠胚胎运动神经元和斑马鱼中SMN下调相关的轴突长度和生长缺陷。Oprea等（2008）得出结论，轴突发生的缺陷是SMA的主要原因，从而为SMA和类似的神经肌肉疾病开辟了新的治疗选择。

Wen等（2010）描述了stathmin（STMN1; 151442）和SMA中的微管缺陷之间的潜在联系。通过蛋白质组学分析筛选Smn-nockdown的NSC34细胞来鉴定Stathmin。在体外和体内，stathmin均异常上调，导致聚合的微管蛋白水平降低，这与疾病的严重程度相关。降低的微管密度和β-3-微管蛋白（TUBB3; 602661）观察到受影响的SMA样小鼠的远端轴突水平和Smn缺陷细胞中微管网络受损，这表明Stathmin参与了这些微管缺陷。此外，敲除stathmin可恢复Smn缺陷细胞的微管网络缺陷，促进轴突生长，并减少SMA样运动神经元线粒体转移的缺陷。作者得出结论，异常的athathmin水平可能在SMA中起有害作用。

Kye等（2014年）发现，在Smn-knockdown大鼠原代神经元中，microRNA-183（MIR183; 611608）的表达增加，但其初级转录本却没有增加，这与轴突生长受损，神经突中Mtor（601231）的局部翻译受损以及减少了Mtor途径依赖性神经突蛋白的合成。在SMA模型小鼠和SMA患者来源的成纤维细胞中，Mir183也升高。在大鼠神经元中，Mir183和Smn的大量补充拯救了轴突表型并增加了神经突中Mtor的表达。Kye等（2014年）在Mtor转录物的3-primary UTR中发现了一个Mir183结合位点，而Mir183直接与该位点结合并抑制了Mtor翻译。在体内抑制Mir183可以部分缓解SMA模型小鼠的疾病表型。Kye等（2014年）得出结论，轴突MIR183和MTOR通路有助于SMA病理。

▼ 临床管理
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Chang等（2001年）报道的结果表明，丁酸钠可能有助于SMA的治疗。他们发现，这种药物通过改变SMN2基因中外显子7的可变剪接模式，增加了SMA患者淋巴样细胞系中含外显子7的SMN蛋白的数量。口服丁酸钠对杂合的孕妇基因敲除转基因SMA样小鼠的交配降低了严重类型的SMA样小鼠的出生率，并且所有三种类型的SMA样小鼠的SMA症状均得到改善。

Brichta等（2003年）表明，在用治疗剂量的丙戊酸（VPA）治疗的SMA患者的成纤维细胞培养物中，全长SMN2 mRNA /蛋白质的水平提高了2到4倍。SMN的这种上调最有可能归因于HTRA2-β-1的水平升高（参见606441）以及SMN基因转录激活。VPA还能够通过转录激活海马型大鼠海马脑切片中的SMN蛋白水平。此外，丙戊酸会增加其他丝氨酸-精氨酸（SR）家族蛋白的表达，这可能对受剪接影响的其他疾病具有重要意义。

Brichta等在一项针对10名SMA携带者和20例SMA1，SMA2或SMA3患者的丙戊酸（VPA）治疗研究中（2006）发现VPA增加了7名携带者的外周血全长SMN mRNA和蛋白质水平，增加了7名患者的全长SMN2 mRNA水平，并使13名患者的全长SMN2 mRNA水平保持不变或降低。对载体中蛋白质水平的影响要比对mRNA水平更为明显，并且载体和患者之间扩增的变异性提示作者丙戊酸会干扰编码翻译因子的基因的转录或调节翻译或SMN蛋白质的稳定性。

在来自SMA I，SMA II或SMA III患者的成纤维细胞培养物中，Andreassi等人（2004年）发现SMN2基因表达显着增加（SMA1中SMN2转录本增加50％至160％，SMA2和SMA3中增加80％至400％），SMN2蛋白表达响应4 -苯基丁酸酯（PBA）。PBA处理还导致包含SMN的核结构（GEMS）数量增加。作者建议将PBA用于治疗各种类型的SMA。

Grzeschik等（2005）报道，来自SMA患者的培养的淋巴细胞显示响应于用羟基脲治疗，全长SMN mRNA和蛋白的产生增加。该发现表明羟基脲在SMN2转录过程中促进外显子7的包涵。

Oskoui等人在对143例SMA患者进行的基于问卷的数据审查中（2007年）发现，与1980年至1994年出生的患者相比，1995年至2006年出生的患者死亡风险降低了70％。但是，在控制人口统计学和临床护理变量时，这种关联不再显着。每天通气治疗超过16小时，使用机械吹气-吹气装置以及胃造口术管饲喂，对降低死亡风险具有显著作用。氨基酸饮食对生存没有显着影响。Oskoui等（2007年）得出结论，增加使用特定的主动管理工具已成功提高了SMA患者的生存率。

Angelozzi等（2008）发现沙丁胺醇增加了SMA I，II和III患者的成纤维细胞中的全长SMN2 mRNA转录水平。在30至60分钟后观察到最大增加（超过200％）。这种快速升高与外显子7缺失导致SMN2水平降低相关。沙丁胺醇治疗还导致SMN蛋白水平和核宝石增多。

Yuo等（2008年）发现用Na + / H +交换抑制剂处理SMA淋巴样细胞系会导致外显子7增加SMN2 mRNA的表达，并增加SMA细胞中SMN的蛋白产量。潜在的机制似乎是细胞核中剪接因子SRp20（603364）的上调。该发现与细胞pH对SMN剪接的作用一致。

通过化学筛选和优化，Naryshkin等（2014年）确定了口服可利用的小分子，这些小分子将SMN2剪接的平衡向高选择性的全长SMN2 mRNA的产生转移。将这些化合物施用给δ-7小鼠（一种严重的SMA模型）可导致SMN蛋白水平增加，运动功能改善以及对神经肌肉回路的保护。这些化合物还延长了小鼠的寿命。

▼ 测绘
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通过对4个I型SMA血缘家族的纯合性测试，Gilliam等人（1990年）将该疾病与染色体5q11.2-q13.3相关联，染色体5q11.2-q13.3位于更慢性形式的SMA II和SMA III所在的区域。

Melki等（1990）孤立地证明，SMA I型，像II型和III型，与5q12-q14染色体上的标记有关。通过在SMA I基因侧翼的2个标记的原位杂交，Mattei等（1991年）将分配细化为5q12-q13.3。

丹尼尔斯等（1992）使用原位杂交完善了SMA I到标记D5S6附近的5q12.2-q13的定位。Brzustowicz等（1992年）确定了2个侧翼基因座，MAP1B（157129）和D5S6，它们之间的间隔大约为2 cM。Wirth等（1993年）缩小分配约4 cM的区域，并通过基因座D5S125定义了一个新的近端遗传边界。发现SMA远端最接近的标记是MAP1B，其5个主要末端指向着丝粒。

Lien等（1991）使用针对肌营养不良蛋白的C末端结构域的多克隆抗血清（300377）来分离编码抗原性交叉反应蛋白的cDNA。该基因的物理作图将其置于5q13，与SMA基因座非常接近。使用与肌营养不良蛋白样基因相关的二核苷酸重复多态性对SMA家族进行遗传连锁分析，结果显示与SMA突变紧密连锁。该基因的大脑特异性表达同样暗示可能与SMA相关。

通过结合遗传和物理作图，Melki等（1994）构造了横跨SMN疾病基因座的5q13区域的酵母人工染色体（YAC）重叠群，并显示了低拷贝重复序列的存在。对201个SMA家族中最接近的基因位点的等位基因隔离进行分析，结果表明9例无关的SMA患者中遗传性和从头缺失。此外，通过观察所研究基因座的杂合性明显不足，强烈建议至少18％的SMA I型患者缺失。结果表明，删除事件与严重形式的脊髓性肌萎缩症在统计学上相关。

汤普森等（1995）确定了SMA区域唯一的几个编码序列。29名I型SMA患者中有17名（58％）纯合缺失了由1个cDNA检测到的基因组片段。235个未受影响的对照中只有2个显示出缺失，并且都是该疾病的携带者。这些数据表明该新基因的至少一部分的缺失与SMA的表型直接相关。

▼ 分子遗传学
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Biros和Forrest（1999），Wirth（2000）以及Ogino和Wilson（2004）提供了SMA复杂分子基础的综述。SMN1和SMN2分别位于染色体5q上一个大的反向重复序列的端粒和着丝粒一半内。SMN2的编码序列与SMN1的编码序列的不同之处在于外显子7（840C-T）中的单个核苷酸，这导致正常稳定的SMN蛋白的转录降低和缺乏。大约94％的SMA患者缺乏SMN1外显子7的两个拷贝，导致蛋白质大量丢失。外显子7的丢失可能是由缺失或840C-T变化导致的，其中SMN1本质上已转化为SMN2（基因转化）（Lorson等，1999））。SMN1的丢失也可能通过其他机制发生，例如大的缺失或点突变。大多数SMN蛋白都来自SMN1基因。然而，SMN2基因可以贡献少量的SMN蛋白，从而改变基因型。有关SMA分子遗传学的详细讨论，请参阅600354。

Lefebvre等（1995年）在5q13号染色体的SMA候选区域内鉴定了SMN基因，他们称其为“存活运动神经元”，并在229名SMA患者中的226名中证明了该基因的缺失或破坏。

在由Lefebvre等人撰写的单独出版物中（1995），Roy等（1995）在染色体5q13.1上鉴定了一个不同的基因，神经元凋亡抑制蛋白（NAIP; 600355）。他们发现该基因的前2个编码外显子在I型SMA染色体中约有67％缺失，而非SMA染色体中只有2％，并且逆转录酶PCR分析显示该类型的NAIP转录本是内部缺失和突变的形式我是SMA个人，而不是未受影响的个人。罗伊等（1995）提示NAIP基因座中的突变导致发育过程中正常发生的运动神经元凋亡的抑制失效，从而促成了SMA表型。在讨论这些看似不一致的发现时，Lewin（1995）提出，这两个基因中的任何一个基因的突变都可能导致SMA，或者该疾病中两个基因的突变都是必需的。Gilliam（1995）讨论了NAIP基因或SMN基因或两者可能都与SMA的起因有关的证据。

Matthijs等（1996年）在38例SMA患者中发现了34个SMN1基因外显子7的纯合缺失。在这34例患者中，该缺失与31例外显子8的纯合缺失和2例外显子8的杂合缺失有关。1位患者同时存在两个外显子8。在一个家庭中，先证者的正常父亲只有SMN基因的1个拷贝，而缺少SMN2基因的两个拷贝，这表明SMN基因总数减少到一个SMN拷贝与正常生活是相容的。在另一个家庭中，在患有SMA I的女孩的正常姐妹中发现了父亲SMN2基因的从头缺失（1996）提示在SMA I的分子诊断中“染色体5q的这一区域表现出一些特殊的特征，应该引起谨慎”。在4例SMA I的患者中未发现SMN基因的缺失。

Hahnen等（1996）报道了42例SMA患者的分子分析，这些患者在SMN1基因中携带外显子7纯合缺失，但没有外显子8缺失。在2名患者中发现了SMN2基因中外显子8的其他纯合缺失。通过简单的PCR测试，Hahnen等人（1996）证明了混合SMN基因的存在（即，由着丝粒SMN2和端粒SMN1组成的基因）。他们报告说，具有捷克或波兰背景的SMA患者存在高频率的SMN杂种基因。Hahnen等（1996年）确定了一半的杂交基因的单一单元型，表明在这些情况下，SMA染色体具有共同的起源。

别名等（2009年）在745名西班牙SMA患者中的671名（占90％）发现SMN1外显子7和8是纯合子。由于存在杂合基因，三十七名患者（5％）的外显子7为纯合子，而外显子8没有。其余5％的患者中大多数具有较小的缺失或点突变。但是，在7名（0.9％）患者中仅鉴定出1个突变体等位基因。按SMA类型划分的数据分层显示，女性比男性具有更高的I型SMA发生率。

修改因素

Stratigopoulos等（2010年）评估了88例SMA患者的血液中PLS3（300131）mRNA转录水平，包括29位11岁以下的男性，12位11岁以上的男性，29位青春期前的女孩和18位青春期后的女孩，以试图检查PLS3是否是一种表型的修饰词。男女老龄患者中PLS3表达均降低。但是，表达仅与青春期后的女孩的表型相关：在SMA III型患者中表达最高，在SMA II型患者中处于中等，在SMA I型患者中最低，并且与残余运动功能和SMN2拷贝数相关。Stratigopoulos等（2010年）得出结论，PLS3基因可能是SMA的年龄和/或青春期特异性和性别特异性修饰剂。

▼ 基因型/表型的相关性
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有关脊髓性肌萎缩症中基因型/表型相关性的详细讨论，请参见600354。

Burlet等（1996）发现106例不相关的SMA患者中，涉及SMN基因及其上游（C212-C272）和下游（NAIP）侧翼标记的大规模缺失。但是，他们指出较小的重排仍可能导致疾病，因为27％的严重疾病患者仅缺乏SMN基因。他们还指出，SMN基因的缺失可能会产生轻度疾病，并引用Cobben等人的文章（l995），其中在未受影响的SMA患者同胞中发现了SMN基因的缺失。Burlet等（1996）建议其他遗传机制可能与疾病的可变临床表达有关。

使用脉冲场凝胶电泳来定位SMN基因中的缺失，Campbell等（1997）发现SMA类型II和III的突变，以前被归类为缺失，实际上是由于基因转化事件，其中端粒SMN1被其着丝粒对应物SMN2代替。与I型患者相比，这导致II型和III型患者中SMN2拷贝的数量增加，并且能够进行基因型/表型的相关性。坎贝尔等（1997）还证明了即使在相对偏远的芬兰人口中，个别DNA含量也有数百千碱基的差异。这解释了为什么没有生成该5q区域的共识图。他们认为这种DNA变异可能是由于“中卫星”阵列引起的，这将促进观察到的高缺失和基因转化率。Burghes（1997）讨论了Campbell等人的发现的意义（1997年），并提出了正常人群以及重度和轻度SMA中存在的等位基因模型（图3）。坎贝尔等（1997），伯格斯（1997）提出了一个问题，即是否可以激活着丝粒SMN2基因来补偿SMN1的缺乏作为SMA的治疗策略。

Samilchuk等（1996）对11例I型SMA和4例II型SMA的SMN和NAIP基因进行了缺失分析。这些患者来自科威特。他们还分析了这些患者的41位健康亲属和44位来自阿拉伯裔的对照个体的样本。他们发现，在所有研究的SMA患者中，SMN基因外显子7和8的纯合缺失。NAIP基因的外显子5在所有I型SMA患者中均纯合缺失，但在II型患者中保留。在亲戚中，他们确定1名母亲纯合缺失NAIP。所有对照个体均具有正常的SMN和NAIP。Samilchuk等（1996）结论是，临床上较严重的病例（I型SMA）NAIP缺失的发生率比轻度病例高得多，并且他们研究中的所有II型SMA患者都至少有一个完整的NAIP基因拷贝。

Somerville等（1997）提交了来自他们自己实验室以及文献中报道的其他实验室SMN1和NAIP基因的基因型汇编。当在SMN1中存在或不存在缺失时，使用贝叶斯分析生成SMA的概率。他们发现，删除SMN1外显子7时，在某些人群中SMA的可能性可能达到98％以上，而在存在SMN1时，SMA的可能性比先前的人群风险低约17倍。NAIP外显子5以及SMN1外显子7的缺失与I型SMA风险增加了5倍有关。案例研究用于说明产前和产后检测的不同疾病风险，具体取决于是否存在有关临床状况或分子结果的信息。

Novelli等（1997）研究了性别对SMA中NAIP基因缺失与疾病严重性之间关系的影响。在197名缺乏SMN的SMA患者中筛选了NAIP缺失；获得的结果分别与男性和女性样本中的疾病严重程度相关。在男性患者中，没有观察到缺失大小与临床表型之间的显着相关性，而在女性中，NAIP的缺失与严重的表型密切相关（p小于0.0001）。SMA I在缺乏NAIP的女性中占75.6％，在男性中只有52.5％。这些结果为SMA患者中观察到的性别依赖性表型变异提供了可能的分子解释。

Scharf等人使用比较基因组学筛选在小鼠和人类之间进化保守的序列中的SMA中修饰因子（1998）确定了一个新的成绩单，H4F5（603011），比该区域以前任何一个已发现的基因更接近SMN1。他们发现在SMN1基因的内含子中嵌入了一种多拷贝微卫星标记，该标记在90％的I型SMA染色体中被删除，这表明H4F5也可能在I型SMA中缺失，因此是HSMA的表型修饰子SMA。与I型SMA中H4F5缺失的高发生率相比，Scharf等人（1998）发现II型SMA染色体的缺失频率介于I型和对照染色体之间，而III型染色体的缺失频率仅比对照中的高。

Jedrzejowska等（2008年）报道了3个无亲缘关系的家庭，其SMN1基因双等位基因缺失的无症状携带者。在第一个家庭中，在3个同胞中发现了双等位基因缺失：2个患SMA3的兄弟和一个25岁无症状的姐妹。他们都有4个SMN2基因拷贝。在第二个家族中，有4个同胞受到影响，SMA2有3个同胞，SMA3有1个同胞，每个都有3个SMN2副本。临床无症状的47岁父亲患有双等位基因缺失和4个SMN2拷贝。在第三个家庭中，在一个患有SMA1的女孩和她的53岁健康父亲（拥有5个SMN2副本）中发现了双等位基因SMN1缺失。研究结果再次证实，双等位基因SMN1缺失的健康携带者中SMN2拷贝数量的增加是重要的SMA表型修饰因子，

Rudnik-Schoneborn等（2009年）综述了66名因SMN1基因纯合缺失导致的德国1型SMA患者的临床特征。有33％的孕妇胎动减少。16例（24％）患者在生命的第一周出现无力发作；总体平均死亡年龄为9个月。四个（6.1％）具有1个SMN2基因拷贝的患者患有严重的SMA类型“ 0”，伴有关节挛缩和出生时的呼吸窘迫。所有人都在几个月内死亡。在57例（86.3％）患者中，有2个SMN2拷贝，平均发病年龄为1.3个月，疾病终点（死亡或需要永久通气）的平均年龄为7.8个月。在5例（7.6％）具有SMN2复制的患者中，平均发病年龄为3.4个月，终点平均年龄为28.9个月（范围为10到55个月）。Rudnik-Schoneborn等（2009）指出，在1型SMA中观察到的许多临床变异性可能取决于SMN2拷贝数，并建议在临床试验中应考虑SMN2拷贝数。

▼ 人口遗传学
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Czeizel和Hamula（1989）和Czeizel（1991）估计匈牙利的Werdnig-Hoffmann病患病率为每10,000例活产中1例。在同胞中的发生率为32％，该指趾被认为与常染色体隐性遗传并发，并有一个多于1名患病儿童的家庭更加确定。

Spiegler等人从波兰对急性和慢性儿童SMA的流行病学研究得出。斯皮格勒等人（1990）引用了每10,000例中1.026例的频率，0.01428例的基因频率，35例中的1例载波频率（1990）回顾了关于SMA频率的其他各种报告。Burd等人在北达科他州的8年期间（1980年至1987年）（1991）发现每6,720名婴儿中有1名发生（94,092名中14名）。在意大利人口中，Mostacciuolo等人（1992）研究发现，I型，II型和III型SMA出生时的总体患病率为100,000活产中的7.8。在100,000例活产婴儿中，仅I型占4.1。假设这3种是等位基因突变的临床表现，则基因座突变率约为70 x 10（-6），杂合子的频率约为57分之一。

Wilmshurst等（2002年）对居住在南非西开普省的30名不相关且种族不同的SMA患者进行了DNA研究。SMA具有I型4个，II型16个，III型10个。发现所有患者对于SMN1基因的外显子7或外显子7和8的丢失是纯合的。因此，来自西开普省的所有患者（包括12名南非黑人）在基因或表型上与国际公认的典型SMA并无不同。

Zaldivar等（2005年）发现，古巴I型SMA的发病率为每10万活产3.53。根据自我报告的种族对人口进行分类时，白人的发病率为每十万分之8，黑人为每十万分之0.89，混合种族为每十万分之0.96。Zaldivar等（2005年）得出结论，SMA I在非洲血统中可能较少发生。

Lunn和Wang（2008）在一份详细的评论中指出，SMA的发生率为10,000例婴儿中的1例，载波频率为50例中的1例。在回复中，Wilson和Ogino（2008）表示，载波检测显示有38个频率中有1个频率发生，这可以推断出在Hardy-Weinberg平衡下6,000个生命中有1个发生率。威尔逊和奥吉诺（Wilson and Ogino，2008年）推测，数值差异可能是由于胚胎致死率或临床上非典型SMA引起的。

亨德里克森等（2009年）使用特定于外显子7 840C-T变化的实时定量PCR检测法，对来自不同种族的1,000多个标本进行了基因分型，这导致SMN1丢失。观察到的1拷贝SMN1携带者在高加索人中为37（1）（2.7％），在阿什肯纳齐犹太人中为46（1）（2.2％），亚洲人为1（56）（1.8％），非洲为91（1）（1.1％）1美国人和西班牙裔美国人中的每125人中有1人（0.8％）。在所有非裔美国人群体中，2拷贝基因型是最常见的。但是，非裔美国人标本具有多份SMN1副本的等位基因频率异常高（27％，而3.3-8.1％）。

使用变性高效液相色谱（DHPLC）作为筛选工具来确定SMN拷贝数，Sheng-Yuan等人（2010年）在来自中国婴儿的1,712例脐血样本中的41例（占2.39％）中发现SMN1外显子7杂合缺失，表明携带者状态。总体上鉴定了以SMN1：SMN2拷贝数比为特征的13个不同的基因型组。在该疾病的25个核心家庭中，携带者基因型相似，“ 1 + 0” SMN1基因型占携带者的90.9％，尽管44个父母中有2个具有罕见的“ 2 + 0”基因型。盛元等（2010年）开发了一种基于反向斑点印迹的快速外显子7缺失SMA基因分型方法。盛元等（2010年）得出的结论是，中国的SMA携带率为42分之一，每年大约有2306例新生儿受到影响。

崇等（2011年）在南达科他州的一名Hutterite患者和蒙大纳州的3名Hutterite患者中鉴定出包含SMN1 / SMN2基因的共享单倍型。一个8代谱系将这4个人与他们的最近共同祖先联系在一起，他们是1790年代出生的一对夫妇。所有4名患者携带零份的SMN1和4份SMN2，表明携带SMN1缺失的单倍型也携带2份SMN2。在南达科他州Hutterites中，这种单倍型的载波频率为12.9％。该表型的表型表达相对温和，并确定了1名无症状纯合成人。崇等（2011年）确定了26-SNP单倍型可用于该人群的筛选。

Lazarin等人在23,127个种族不同的个体中筛选了SMA1携带者身份（2013年）确定了405个载波（占1.8％），估计的载波频率约为57分之一。确定了15个“载波对”。

▼ 历史
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Becker（1964）提出了一种针对SMA临床不同亚型的等位基因模型：除病理基因a（+）外，还包含3个或更多正常等位基因（a，a'，a''）。基因型a'a（+）被认为导致了库格伯格-韦兰德表型，而a''a（+）基因型则导致了韦德尼格-霍夫曼表型。Bouwsma和Leschot（1986）扩展了Becker的等位基因假设。他们介绍了来自7个家系的18例患者的临床和遗传发现，显示出与简单常染色体隐性遗传不符的异常遗传模式。在7个谱系中的6个中，存在不同类型的SMA。然而，穆勒等（1992）提出了拒绝贝克尔假设的证据。在同时发生SMA II型和SMA III型的4个同胞样本中，连锁标记的分离表明涉及相同的等位基因。这一发现表明，其他因素，无论是遗传因素还是环境因素，都必须决定SMA的疾病严重程度。

Kleyn等（1991）排除了HEXB基因座（606873）和GM2激活蛋白基因座（GM2A; 613109），两者均位于5号染色体上，作为SMA中的突变位点。HEXB和SMA之间的重组消除了该酶的候选位点。此外，发现编码激活蛋白的基因定位于SMA I基因座的远端（Heng等，1993）。

▼ 动物模型
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摇摆小鼠和犬模型的排除

Kaupmann等（1992）将“摇摆者”基因座（wr）（参见614633）定位到小鼠近端染色体11上。摇摆鼠（基因型wr / wr）表现出运动神经元疾病和性腺功能障碍。Kaupmann等（1992年）指出，摇摆器不是人类SMA的不太可能的模型，因为它还显示出惊人的精子发生缺陷，而青春期的男性SMA患者尚未见报道。

Des Portes等（1994年）还将小鼠“摇摆”突变定位于小鼠11号染色体，距谷氨酰胺合成酶基因约1cM（138290）。几次交换将谷氨酰胺合成酶排除在摇摆突变的候选基因之外。人类5q区的鼠等价基因主要位于13号和11号染色体上，而最接近发表的人类脊髓性肌萎缩标记D5S39被定位于小鼠13号染色体上。因此，摆动突变和普通人类似乎不太可能尽管它们的表型相似，但脊髓性肌萎缩症在遗传上是相同的。

Blazej等（1998年）得出结论，常染色体显性优势犬脊髓性肌萎缩症具有与各种形式的人类运动神经元疾病相似的病理和临床特征，在分子上不同于人类脊髓性肌萎缩症。他们研究了患病犬和未患病犬的犬SMN基因，发现患病犬SMN基因中没有种系突变。对一组犬/啮齿动物杂交细胞系的分析显示，SMN基因没有像犬脊髓性肌萎缩症那样对应到狗的同一条染色体上。

其他动物模型

谢力等（2000）产生了小鼠Smn缺陷的小鼠品系和表达人SMN2的转基因小鼠品系（601627）。Smn-/-小鼠在植入期周围死亡。相比之下，在Smn-/-背景中带有SMN2的转基因小鼠显示出与SMA患者相似的脊髓和骨骼肌病理变化。这些小鼠的病理学改变的严重程度与包含外显子7编码区域的SMN蛋白的量有关。结果表明SMN2可以部分弥补SMN1的缺乏。Smn-/-SMN2小鼠的可变表型反映了SMA患者所见的表型，因此为该疾病提供了小鼠模型。

Frugier等（2000）使用Cre / loxP重组系统和神经元特异性启动子来产生在神经组织中选择性表达缺失第7外显子的SMN构建体的转基因小鼠，不同于在所有组织中缺失SMN外显子7的小鼠（胚胎致死表型），神经元特异性缺陷者表现出严重的运动性震颤。突变的SMN蛋白缺乏正常的C末端，并在运动神经元核中显着减少。组织学分析显示，缺少GEMS（盘绕的双子座，是正常的核结构），并且存在盘绕蛋白的大聚集体，盘绕蛋白是盘绕的身体特异性蛋白质（600272）。作者得出的结论是，缺乏SMN的核靶向作用是SMA的生化缺陷，导致神经源性肌肉神经支配。

Medugorac等人研究布朗-瑞士牛（2003年）将牛脊髓性肌萎缩位点定位到第24号染色体。在进行全基因组连锁分析之前，他们研究了两个候选染色体片段：牛第20染色体的近端部分和完整的牛第29染色体。这些区域与人类染色体片段是直系同源的。分别负责SMA1和患有呼吸窘迫的SMA（SMARD1; 604320）。在这些地区未发现异常。24号染色体上的连接区包含人类18q染色体上BCL2基因的同源物（151430）。Medugorac等（2003年）提示凋亡抑制蛋白BCL2的编码基因有望成为牛SMA的候选基因，布朗-瑞士牛的疾病为更好地了解人类SMA和SMN-BCL2聚集体可能的抗凋亡协同作用提供了有吸引力的动物模型在哺乳动物中。

Chan等（2003）分离了果蝇smn突变体，其smn基因具有点突变，与SMA患者相似。合子smn突变动物表现出异常的运动行为；在神经元和肌肉中都需要smn基因活性来减轻这种表型。突变体中兴奋性突触后电流减少，而突触运动神经元按钮杂乱无章，表明神经肌肉接头处存在缺陷。在神经肌肉连接处的肌肉中神经递质受体亚基的聚集也被大大减少。

在SMA的小鼠模型中，Kariya等人（2008）证明该疾病最早的结构缺陷出现在远端肌肉中，甚至在明显症状出现之前就累及神经肌肉突触。SMN蛋白不足会阻止神经肌肉接头（NMJ）的出生后发育，从而损害突触后乙酰胆碱受体（AChR）簇的成熟。在α运动神经元的远端突触前缺陷包括差的终端乔木，中间丝聚集体和错位的突触囊泡。这些缺陷反映在以间歇性神经传递失败为特征的NMJ功能缺陷中。Kariya等（2008年）建议SMA最好描述为NMJ突触病。

在严重的SMA小鼠（Smn-/-; SMN2 + / +）中，Gavrilina等人。等人（2008）发现）病毒下全长SMN的转基因胚胎表达（176640）在脑和脊髓神经元中的启动子挽救了表型。转基因纯合子的小鼠平均存活210天，而对照SMA小鼠为4.6天，转基因小鼠的腰部运动神经元根计数正常。在胚胎第15天观察到神经元中SMN含量高。相反，仅使用人骨骼肌节蛋白启动子在骨骼肌中进行SMN的转基因表达不会导致SMA表型的改善或SMA小鼠生存期的延长。然而，在肌肉中具有高SMN表达而在脑中具有低SMN表达的1个转基因菌株显示存活期增加至160天，表明即使是轻度的神经元SMN表达也可以影响表型。Gavrilina等（2008年）结论认为，全长SMN在神经元中的表达可以纠正小鼠的严重SMA表型，而仅在成熟骨骼肌中高SMN水平没有影响。

Murray等（2010年）研究了Smn-/-; SMN2 + / +小鼠的脆弱易感运动神经元群体中神经肌肉连接的症状前发展。降低的Smn水平对脆弱或稳定的运动单位中症状前发展的形态学相关性没有可检测的影响，表明异常的症状前发展过程不太可能是随后发生体内病理变化的先决条件。对来自2种不同的严重SMA小鼠模型的脊髓进行的微阵列分析表明，在有症状的小鼠中仅存在最小的基因表达变化。相反，对有症状的晚期脊髓进行的微阵列分析揭示了基因表达的广泛变化，这暗示了SMA发病机制中的细胞外基质完整性，生长因子信号传导和髓鞘形成途径。Murray等（2010）提出降低的Smn水平可通过在疾病发作时激发下运动神经元的快速进行性神经退行性途径，而不是通过调节症状前的神经发育途径来诱发SMA病理。

Wishart等（2010年）表明，在严重SMA小鼠模型中，Smn水平降低导致围产期大脑发育受损。在正常情况下，与健康的产后大脑（包括海马）中的Smn水平较高相关的区域中，大脑形态的区域选择性变化很明显，并且与细胞密度降低，细胞增殖减少和海马神经发生受损有关。对SMA和野生型同窝小鼠的海马进行的比较蛋白质组学分析显示，当Smn水平降低时，调节细胞增殖，迁移和发育的蛋白质的表达水平发生了广泛的改变。Wishart等（2010）提出SMN蛋白在大脑发育和维持中的作用。

治疗策略

Ting等人在SMA样小鼠胚胎成纤维细胞和人类SMN2转染的运动神经元细胞中进行了研究（2007）发现钒酸钠，曲古抑菌素A和阿克拉比霉素可通过诱导Stat5有效增强SMN2表达（601511）激活。这导致SMN2启动子活性增强，带有SMN2的人细胞中全长外显子7 SMN转录本和缺失外显子7转录本均增加。抑制Stat5表达可破坏钒酸钠对SMN2活化的影响，但不影响SMN2剪接，提示Stat5信号传导参与SMN2转录调控。激活的Stat5突变体Stat5A1 * 6的组成型表达极大地增加了SMA患者淋巴细胞中的核宝石数量，并减少了SMA样运动神经元轴突生长缺陷。

Narver等（2008）发现在SMA（Smn +/-，SMN2 + / +，SMN-δ-7）的转基因小鼠模型中，早期使用HDAC（601241）抑制剂曲古抑菌素A（TSA）以及营养支持可延长中位数生存率提高了170％。TSA停用后，经过治疗的小鼠继续增重，保持稳定的运动功能，并保留完整的神经肌肉接头。在许多情况下，小鼠的最终衰老似乎是由于血管坏死导致的，这增加了血管功能障碍是严重SMA临床谱图的一部分的可能性。Narver等（2008年）得出的结论是，早期SMA疾病的发现和治疗的启动以及积极的辅助护理相结合可能是优化人类患者HDAC抑制剂治疗的组成部分。

Meyer等（2009）建立了基于双功能U7 snRNA（RNU7-1; 617876）靶向外显子7的3个主要部分的构建体，并带有可以吸引刺激性剪接因子的ESE序列。该构建体诱导HeLa细胞中的SMN2报告基因和SMA I型患者成纤维细胞中的内源性SMN2几乎完全外显子7包含。在严重的SMA小鼠模型中引入U7-ESE-B构建体可明显抑制与疾病相关的症状，范围从具有明显SMA症状的正常寿命到体重发育，肌肉功能以及雌性小鼠的能力。携带并喂养普通大小的垫料。外显子7包含在总脊髓RNA中的比例从26％增加到52％，SMN蛋白水平提高，尽管水平仅为野生型小鼠的五分之一。

Workman等（2009）显示SMN（A111G），一个能够进行snRNP组装的等位基因（A111G; 600354.0015）可以挽救缺少Smn并包含1或2个SMN2副本的小鼠（SMA小鼠）。这些动物中SMA的校正与脊髓中snRNP组装活性直接相关，如snRNA水平的校正也直接相关。这些数据支持snRNP组装是SMA中受影响的关键功能，并表明snRNP的水平对运动神经元至关重要。此外，SMN（A111G）无法拯救没有SMN2的Smn-null小鼠，这表明SMN2的SMN（A111G）和SMN都可能在体内进行基因内互补，以在功能比单独的等位基因更高的异聚复合物中起作用。由限制性全长SMN和SMN（A111G）组成的低聚物具有大量的snRNP组装活性。SMN（A2G）（A2G ; 600354.0002）和SMN（A111G）等位基因在体内不互补，从而导致这些突变可能影响相同功能。

Mattis等（2009年）研究了新型氨基糖苷TC007的潜在治疗能力。在中级SMA小鼠模型（Smn-/-; SMN2 + / +; SMN-δ-7）中，当直接递送至中枢神经系统时，TC007诱导大脑和脊髓中的SMN显着延长了寿命（大约30％）和增加的腹角细胞数量，与其在诱导多能干细胞衍生的人SMA运动神经元培养物中增加SMN水平的能力一致。

Butchbach等（2010年）测试了一系列C5-喹唑啉衍生物提高体内SMN表达的能力。对新生SMN-δ-7小鼠口服3种化合物（D152344，D153249和D156844）导致中枢神经系统Smn启动子活性呈剂量依赖性增加。在运动神经元丧失之前给予D156844口服可显着延长SMN-δ-7 SMA小鼠的平均寿命约20-30％。

Bowerman等（2010年）表明，Smn耗竭导致中间SMA小鼠模型的脊髓中RhoA的激活增加（165390），肌节蛋白动力学的主要调节剂。用抑制ROCK（601702）（RhoA的直接下游效应物）的Y-27632治疗这些小鼠，可显着提高其存活率。挽救生命的过程孤立于Smn表达，并伴有SMA小鼠神经肌肉接头成熟度的提高和肌肉纤维大小的增加。Bowerman等（2010）提出了一种作用，以破坏肌节蛋白细胞骨架动力学对SMA发病机制的作用，并建议RhoA效应子可能是对该疾病进行治疗性干预的可行靶标。

Ackermann等（2013）发现人类PLS3普遍存在过表达（300131）与对照SMA小鼠相比，具有轻度SMA表型的小鼠改善了运动能力和神经肌肉接头功能，并适度增加了存活率。PLS3的表达不能改善心脏，肺或肠的形态，也不能改善患有严重SMA表型的小鼠的运动能力或存活率。作者指出，这些发现与人类观察到的结果一致，后者表明PLS3仅在具有3到4个SMN2拷贝的SMN1缺失个体中提供了针对SMA的完全保护，而在具有2个SMN2拷贝的个体中则没有。在轻度感染的SMA小鼠中，PLS3将轴突修剪推迟到出生后第8天，这抵消了在对照SMA小鼠中观察到的较差的突触活性。突触前F-肌节蛋白含量增加，导致神经肌肉连接性改善，突触小泡活性区含量恢复。