致命的先天性挛缩综合征1

常染色体隐性致死性先天性挛缩症候群（LCCS）是最严重的新生儿致死性关节炎症形式（见108120），这种疾病以先天性非进行性关节挛缩为特征。挛缩可累及上肢或下肢和/或椎骨柱，导致出生时明显不同程度的屈曲或伸展受限（Markus等人，2012）。

致命性先天性挛缩综合征的遗传异质性

Phenotype-Gene Relationships

也参见致死先天性挛缩综合征-2（LCCS2; 607598），由在ERBB3基因（突变190151）; LCCS3（611369），是由PIP5K1C基因的突变引起的（606102）；LCCS4（614915），由在MYBPC1基因（突变160794）; LCCS5（615368），由DNM2基因的突变引起（602378）；LCCS6（616248），由ZBTB42基因的突变引起（613915）；LCCS7（616286），由CNTNAP1基因的突变引起（602346）；LCCS8（616287），由ADCY6基因的突变引起（600294）; LCCS9（616503），由ADGRG6基因（612243）的突变引起；LCCS10（617022），由NEK9基因突变（609798）引起；和LCCS11（617194），由在GLDN基因（突变608603）。

有证据表明致命的先天性挛缩综合症1（LCCS1）是由9q34号染色体上的mRNA输出介体GLE1（603371）中的纯合或复合杂合突变引起的。

GLE1基因中的双等位基因突变也可导致先天性角膜增生与前角细胞疾病（CAAHD; 611890），这种疾病具有重叠特征，但存活期超过围产期。

▼ 临床特征
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在芬兰，Herva等人（1985年）观察到16例致命综合征，多发性先天性挛缩在许多方面类似于Pena-Shokeir I综合征（208150），但在出生后存活失败和明显的胎儿积液方面与之不同。发现了面部异常，特别是微念头畸形，尸检显示肺发育不全，肌肉萎缩和前角运动神经元稀少（Moerman等（1983）在Pena-Shokeir I综合征中发现前角细胞变性和缺乏。）另一个可能使芬兰多挛缩综合征与Pena-Shokeir I综合征区别的特征是在许多芬兰病例中肾小管骨骼普遍变薄。肋骨非常细，像鱼骨。这16起案件属于10名同胞。8个同胞的祖父母来自芬兰东北部的邻近农村社区。

Herva等（1988）提出了5个胎儿的神经病理学发现，其中通过超声检查发现胎儿积液已经做出了诊断。胎儿表现出典型的髋部和膝部错位模式，偶尔出现颈部和肘部翼状gia肉。肌肉发育不良，脊髓明显变薄，最明显影响腹侧。轴突和前角运动神经元的丢失，包括脑干的改变，提示其是变性的而不是畸形的。

Vuopala和Herva（1994）报告了1979年至1992年间通过一项基于国家形态学的致死性关节病的全国性研究，对40例LCCS胎儿和婴儿进行了LCCS鉴定。该发病率估计为19,000例新生儿中的1例。在26个家庭中，有20位受影响的男性和20位女性受到影响。在16例中，在产前通过超声诊断为完全运动不全和胎儿积液后终止了妊娠。死产婴儿19例，有生命迹象5例，但在1小时内死亡。分离分析得出“单”方法影响为0.45，“同胞”方法影响为0.34。祖父母的出生地位于芬兰人口稀少的东北地区。沃帕拉和赫尔瓦（1994）图1示出了脊髓的横截面，其显示了腹侧部分的显着减少，前运动神经元的稀少以及下降轨迹的水样变性。在金字塔的讨论上方，中枢神经系统是正常的。Vuopala和Herva（1994）指出，伦敦畸形学数据库将LCCS列为Pena-Shokeir-多重性强直性肺-肺发育不全综合征的一部分。数据库指出，这一名称涵盖了许多单独的实体。Vuopala和Herva（1994）认为LCCS是一种独特的常染色体隐性遗传疾病，复发风险为25％，高于Pena-Shokeir综合征伦敦畸形学数据库中所述的10％至15％的风险。

Makela-Bengs等（1997年）指出，LCCS会在妊娠的第二十三周之前导致胎儿的产前死亡。LCCS的高度特异性标志是脊髓中前角运动神经元的早发性变性。

▼ 人口遗传学
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Pakkasjarvi等人对1987年至2002年在芬兰诊断出的所有致死性关节病病例进行了研究（2006年）将115例LCCS中的39例归类为LCCS，其特征是在所有超声检查中胎儿完全不活动，上，下肢多处关节挛缩，积水和胎儿在怀孕32周前死亡。Pakkasjarvi等（2006年）得出结论，LCCS是一种独特的芬兰疾病，在25,250例出生中占1例，是芬兰致死性关节病的主要原因。

▼ 测绘
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Makela-Bengs等人使用来自2个家庭的5个受影响胎儿的DNA样本（1997）进行了全基因组筛选，发现受影响的同胞在9q的20-cM区域共享相同的染色体片段。在10个LCCS家庭中有19个受影响的个体进行了进一步的联系分析，证实了与该地区的联系。他们获得的最高成对的lod得分为4.6，多点lod得分为6.1。

Makela-Bengs等（1998）将LCCS基因座的分配范围缩小到标记D9S1825和D9S1830之间的9q34定义区域。连锁不平衡分析将关键染色体区域限制在标记D9S61附近的小于100 kb的片段上。NGAL（600181）和NOTCH1（190198）这两个基因被排除在引起LCCS突变的位点之外。

排除研究

由于LCCS的神经病理学发现与脊髓性肌萎缩症（SMA; 253300）极为相似，因此Vuopala等人（2008年）发表了相关论文（1995）寻求与分配给5q的SMA区域的微卫星标记的链接。链接被排除在外。

▼ 分子遗传学
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Nousiainen等（2008）进一步限制了芬兰家庭LCCS1基因座9q34的关键染色体区域。通过对该区域候选基因的系统序列分析，他们发现了GLE1基因中的潜在突变（603371），该基因编码了低等和高等真核细胞中从细胞核向细胞质输出mRNA所需的蛋白质。来自LCCS1病例的基因组DNA的序列分析确定了位于GLE1内含子3内，在外显子4上游10个核苷酸处的纯合A到G取代（603371.0001）。该突变被作者称为Fin（Major），在29个无关家庭的52个LCCS1病例中有51个是纯合的。一名患者为Fin（Major）突变的复合杂合子，而点突变预计将导致外显子12的精氨酸-组氨酸取代（603371.0002）。LCCS富集于芬兰东北部，在那里发现Fin（主要）突变的载波频率为2％。在芬兰的总人口中为1％。

Nousiainen等（2008）还研究了先天性角膜增生与前角细胞疾病（CAAHD；611890），以确定它是否是LCCS1的等位基因疾病。他们筛选了9个与LAAHD无关的家庭，以调查总共12名GLE1突变的受影响个体。所有12例均为复合杂合子：LCCS1 Fin（主要）杂合子为6个，外显子13（603371.0003）为错义点突变，其余6例为16号外显子（16337）有Fin（主要）突变及错义突变（603371.0004）。 。