伴有大脑异常、生长不良和面部畸形的神经发育障碍； NEDBGF

• 智力低下，常染色体隐性遗传 36，前；MRT36

▼ 描述

伴有大脑异常、生长不良和面容畸形的神经发育障碍（NEDBGF） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是整体发育迟缓，包括行走迟缓、智力发育受损以及从婴儿期或幼儿期开始明显的言语迟缓。大多数患者具有畸形的面部特征，通常伴有小头畸形和斜视，以及脑成像白质异常。更多变化的特征可能包括牙齿异常、远端关节挛缩、痉挛、周围神经病变和行为问题（Sharkia 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

Alazami 等人（2013） 报道了来自不同地理区域的 8 个阿拉伯近亲家庭，其中有多人患有精神发育迟滞，通常与内斜视和发育迟缓有关。其他更多变的特征包括小头畸形、肌张力低下和 MRI 上的轻度大脑异常，例如心室扩张或髓鞘形成延迟。

埃尔-哈塔布等人（2016） 报道了来自 11 个明显无关的阿拉伯家庭的 15 名个体，其特征与 Alazami 等人报道的患者相似（2013）。所有患者都有中度至重度智力障碍，大多数有斜视、生长障碍和神经影像学脑部异常。此前未报告的特征包括 10 名患者存在多种畸形面部特征（前额突出、睑裂上斜、内眦赘皮、眼距过长、外眦赘皮、鼻梁凹陷），5 名患者存在行为问题（攻击性、多动），3 名患者存在内分泌异常（IGF1 低、生长激素缺乏、甲状腺功能减退）。

萨利希·查莱什托里等人（2018） 描述了一名伊朗近亲父母所生的 6 岁女孩，患有轻度至中度认知障碍、神经发育迟缓、注意力缺陷/多动障碍、面部不对称和鼻梁凹陷。她没有斜视。

沙基亚等人（2019） 报道了 2 名兄弟姐妹，他们的父母是阿拉伯近亲，患有神经发育障碍。经过正常的早期发育后，患者在生命的第一年出现肌张力低下和整体发育迟缓。他们的行走能力轻度延迟约 3 ，步态不稳，严重智力障碍，语言能力差，还有轻度行为困难。两人的整体生长均较差，伴有身材矮小和小头畸形。显着的畸形特征包括斜视、突出的前额、上斜的睑裂、内眦赘皮、眼距过大、一字眉、突出的鼻子、宽大的嘴巴、丰满的嘴唇、高拱上颚、小下颌、低位大耳朵和牙齿异常。其他特征包括手、腕和手指挛缩以及周围神经病变的电生理学证据。

▼ 遗传

Alazami等人报道的NEDBGF在家族中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过与 NEDBGF、Alazami 等人对一个大的近亲家族进行纯合作图（2013） 发现与染色体 19p13.3 上的一个基因座连锁（近端端粒附近的最大 lod 得分大于 4.3）。

▼ 分子遗传学

在 8 个患有 NEDBGF 的阿拉伯近亲家庭受影响的成员中，Alazami 等人（2013） 鉴定出 ADAT3 基因中的纯合错义突变（V128M; 615302.0001）。分子模型表明，突变发生在从蛋白质表面突出的钩子中，并且会破坏该突出物。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离，并且在 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 580 个种族匹配的等位基因中没有发现。单倍型分析表明存在创始人效应，估计发生在 65 至 111 代之前。ADAT3 基因参与蛋白质翻译的调节。

通过全外显子组测序，El-Hattab 等人（2016） 在 11 个明显与 NEDBGF 无关的阿拉伯家庭的受影响成员中，鉴定出 ADAT3 基因中相同 V128M 创建者突变的纯合性。

一名 6 岁伊朗女孩，由近亲父母所生，与 NEDBGF、Salehi Chaleshtori 等人合作（2018） 鉴定了 ADAT3 基因（615302.0002） 中 8 bp 重复的纯合性，该重复与该家族的表型分离。ExAC、1000 基因组计划或 EVS 数据库中未发现该突变。

沙基亚等人（2019） 在阿拉伯近亲父母所生的 2 名同胞中发现了纯合 V128M 突变（615302.0001），患有 NEDBGF。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。