脊髓性肌萎缩3

SMA是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，其特征是进行性近端肌肉无力和萎缩影响上，下肢。按照惯例，通过增加发病年龄并降低临床严重程度，SMA分为4种类型：I（SMA1; 253300），II（SMA2 ; 253550），III（SMA3）和IV（271150）。SMA1是该疾病的最严重形式，通常会导致儿童早期死亡。SMA3，被称为青少年形式，倾向于在儿童期或青春期开始发作（Fraidakis等，2012）。

III型脊髓性肌萎缩症（SMA3）是由5q13号染色体上SMN1基因（600354）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Kugelberg和Welander（1956）报告说，在正常父母的12个后代中，有5个孩子是少年型的脊髓性肌萎缩症。5个中的2个是单卵双胞胎。

Levy和Wittig（1962）描述了2个同父异母兄弟中的近端肌肉萎缩，发病时间分别为13岁和16岁。少年形式的发作通常在2至17岁之间。近端肢体肌肉萎缩和无力，主要是在腿部，随后是远端受累。通常将这些病例诊断为肢带型肌营养不良症，直到对其进行全面研究。抽搐（发sc）是一个重要的区别标志。肌肉活检和肌电图显示该过程为下运动神经元疾病的真实性质。肺功能障碍通常是这些患者发病的原因。

Samaha等（1994年）纵向研究了40名5至18岁的SMA患者的强制肺活量。尽管大多数患者的身高增加，但只有35％的人显示身高调整后的强制肺活量增加。在受影响最严重的患者中，随着时间的推移，所有患者都失去了经过高度调节的强制肺活量。古河等（1968）报告了2个家庭，每个家庭都有受影响的兄弟姐妹。一个家庭的父母是堂兄。作者指出，在他们的病例中以及在文献中，女性患者的症状较轻，临床过程较慢，而男性同胞则受到严重影响。他们认为这是对性别的影响。

Bundey and Filomeno（1974）描述了一种黑色同胞关系，其中十分之五的同胞患有这种疾病。

Pearn等（1978）报道了一种脊髓性肌萎缩综合征，其特征是青春期发作，小腿肥大，临床进程缓慢。他们的一个有2个患病兄弟和2个产妇叔叔的家庭可能患有肯尼迪病（313200），这是一种X连锁形式的SMA，已观察到小腿肥大。

Fraidakis等（2012年）报道了2名年龄在44岁和50岁的法国男性，患有SMA III型。两者均始于青春期开始的缓慢进行性近端下肢无力，然后是近端上肢无力。在44岁时，第一例患者患有下肢近端肌萎缩症，上肢和下肢近端无力，并且没有下肢反射。他用拐杖走路。肌肉活检和肌电图显示为慢性神经病变过程。第二例患者出现肌肉痉挛，在48岁时被轮椅束缚。身体检查显示，骨盆和肩带严重运动障碍和肌萎缩，四肢远端肌肉严重运动障碍和肌萎缩。肌电图与四肢严重的慢性神经支配一致。Fraidakis等（2012年） 评论了这些患者相对较轻的病程，并暗示可能存在补偿因素影响SMN基因的表达。

▼ 遗传
------
Spira（1963）描述了一个患有近端脊髓性肌萎缩的家庭的2个同胞中的7个受影响成员。在每种情况下，受影响的人都是表亲结婚的后代，与常染色体隐性遗传相符。

Pearn等（1978）回顾了141例14岁之前发病的SMA病例（不包括I型SMA或Werdnig-Hoffmann病）。常染色体隐性遗传可能占病例的90％以上。其中，发病于5岁之前，通常在2岁之前。这种疾病直到第三十年才与生活相容。少数病例似乎是新的显性突变或表型。Hausmanowa-Petrusewicz等（1985年）将此称为童年和青少年期轻度型的脊髓性肌萎缩症，并强调了性别影响的重要性（Hausmanowa-Petrusewicz等人，1984年）。Zerres等（1987）先进的贝克尔等位基因模型可以解释脊柱肌肉萎缩的不常见家系。由于发现SMA I，II（SMA2 ; 253550）和III与同一区域5q11.2-q13.3（Brzustowicz et al。，1990）有关联，因此这些可能是等位基因疾病。

▼ 临床管理
------
在来自SMA1，SMA2或SMA3患者的成纤维细胞培养物中，Andreassi等人（2004）发现SMN2基因（601627）表达显着增加（SMA1中SMN2转录本增加50％至160％，而SMA2和SMA3中增加80％至400％），并且SMN2蛋白表达响应于中度增加用4-苯基丁酸酯（PBA）处理。PBA处理还导致包含SMN的核结构（GEMS）数量增加。作者建议将PBA用于治疗各种类型的SMA。

Grzeschik等（2005）报道，来自SMA患者的培养的淋巴细胞显示响应于用羟基脲治疗，全长SMN mRNA和蛋白的产生增加。该发现表明羟基脲在SMN2转录过程中促进外显子7的包涵。

Weihl等（2006年）报道了接受丙戊酸口服治疗的平均7个月的SMA3 / SMA4成年患者中定量肌肉力量和主观功能的增强。大多数患者报告在开始治疗后的几个月内有所改善。作者指出，先前的研究（参见Brichta等人，2003年）表明，组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂（如丙戊酸）可能会增加SMN2基因的转录并导致全长SMN蛋白的产生增加。

Brichta等在一项针对10名SMA携带者和20名SMA1，SMA2或SMA3患者的丙戊酸（VPA）治疗研究中（2006）发现VPA增加了7名携带者的外周血全长SMN mRNA和蛋白水平，增加了7名患者的全长SMN2 mRNA水平，并使13名患者的全长SMN2 mRNA水平保持不变或降低。对载体中蛋白质水平的影响要比对mRNA水平更为显着，并且载体和患者之间扩增的变异性提示作者VPA会干扰编码翻译因子的基因转录或调节翻译或SMN蛋白质稳定性。

▼ 细胞遗传学
------
Brzustowicz等（1994年）在一个2岁的III型SMA男孩中检测到了5号染色体的父亲等位线。检查跨越染色体大部分的17个短序列重复多态性没有产生母本遗传的等位基因的证据。细胞遗传学分析显示出正常的男性核型，并且与SMA基因座侧翼紧密相邻的探针进行的荧光原位杂交证实了2个5号染色体的存在。除那些可归因于儿童期经典SMA的发育异常外，没有其他发育异常。

在对单亲二体性病例的分析中，Kotzot（1999）仅发现一个涉及5号染色体的单亲二体性例子，Brzustowicz等人（1994）。没有发现关于第12、17、18和19号染色体的单亲二体性的报道。另一方面，发现了33个16号UPD的例子，除了1个外，其余都是母亲的。UPD的碱基始终是2个事件：2个减数分裂; 1减数分裂和1有丝分裂；或2个有丝分裂。异常的表型是由异常的烙印，常染色体隐性基因突变的纯合性，女性X染色体突变的纯合性以及X连锁性状的父子传递所致。UPD的最常见机制似乎是通过配子单体对同一染色体的二倍体配子受精，以及随后丢失正常遗传的染色体（三体拯救）。这种机制可能导致胎盘甚至胎儿组织的子集镶嵌。这种低水平的拼接可能无法被检测到，并且很难描绘出表型。通常，UPD病例的表型由镶嵌性，基因组印迹，单基因疾病的非孟德尔遗传或这些因素的组合决定。Kotzot（1999）回顾了除涉及15号染色体的UPD的全部参考书目外，发现母本与父本UPD占主导地位（大约1比3），并且染色体分布不均匀。

▼ 分子遗传学
------
Matthijs等（1996年）使用SSCP分析法对58例SMA患者进行分子诊断，其中包括8例SMA III患者（6例比利时人和2例土耳其人）。SSCP分析可区分SMN基因（600354）和几乎相同的着丝粒BCD541重复单元。在8例SMA III患者中，有7例检测到SMN基因第7外显子纯合缺失。7位中的6位与外显子8的纯合缺失有关，而1位与8号外显子的纯合缺失有关。在1名具有SMA III典型表现的比利时患者中未发现SMN基因的缺失。

Rudnik-Schoneborn等人在有近两代影响个体的近端脊髓性肌肉萎缩症的家庭中（1996年）研究了是否存在正常常染色体隐性形式的假性遗传或不与5q相关的SMA的显性形式（见158590）。）。有4个家庭在2代中受影响的成员显示SMN基因缺失。严重程度的变异范围惊人。在家庭4中，父亲在16岁发病，而儿子在第一年发病。两者均具有SMN基因的外显子7和8的缺失。更令人震惊的是家庭3，父亲在“青春期”发病，而第一个儿子迄今无症状，而第二个儿子在6个月大时发病（SMA I）；所有3个都缺失了SMN基因的外显子7和8。两个儿子从受影响的父亲那里继承了不同的单倍型，并拥有相同的母亲单倍型。Rudnik-Schoneborn等（1996年）指出，尽管在95％至98％的I型和II型SMA早期患者中可以检测到SMN基因的端粒拷贝中的纯合缺失（（Hahnen等，1995），多达10％至20％的III型SMA患者没有显示出缺失。由于除了5q以外没有其他分子遗传学测试可支持基因座，因此异质性问题仍然是SMA近端的重要问题。考虑到常染色体隐性SMA的发生率超过1 / 10,000（Rudnik-Schoneborn等人（1996）称为“ SMA 5q”），常染色体隐性SMA的患者其子代复发风险约为1％。

Fraidakis等在2名不相关的法国男性中出现了SMA III型青春期（2012）确定化合物杂合性的SMN1基因的缺失（600354.0021）和错义突变影响外显子3中的相同密码子（分别为Y130C，600354.0019和Y130H，600354.0020）。这两个错义突变均影响了都铎王朝域中高度保守的残基，但患者的病情相对较轻。一名患者有1份SMN2副本，另一名患者有2份SMN2副本。Fraidakis等（2012）评论了这些患者相对较轻的病程，并暗示可能有补偿因素影响SMN基因的表达。

修改因素

Feldkotter等（2002年）开发了SMN1或SMN2的定量测试，以分析SMA患者的SMN2拷贝数，并将SMN2拷贝数与SMA类型和生存期相关联。对375例I型，II型或III型SMA患者的SMN2拷贝进行定量分析，结果显示SMN2拷贝数与SMA类型以及生存期之间存在显着相关性。因此，80％的I型SMA患者携带1或2个SMN2副本，而82％的II型SMA患者携带3个SMN2副本，而96％的III型SMA患者携带3或4个SMN2副本。在113例I型SMA患者中，有1个SMN2拷贝的患者中有9个生存时间少于11个月，有2个SMN2拷贝的94人中有88个生存时间少于21个月，有3个SMN2拷贝的10人中有8个生存时间为33至66个月。根据SMN2副本号，Feldkotter等（2002年）计算出SMN1纯合缺失的儿童发展成I型，II型或III型SMA的后验概率。

Wirth等（2006年）分析了115名SMA3或SMA4患者中SMN2的拷贝数（271150例），这些患者已确认SMN1纯合子缺失，发现62％发病年龄小于3岁的SMA3患者有2或3例SMN2拷贝，而65％发病年龄大于3岁的SMA3患者中有4至5个SMN2拷贝。在4例成人发病（SMA4）患者中，有3例具有4 SMN2拷贝，而1例有6拷贝。Wirth等（2006年）得出结论，SMN2可能在SMA中具有改变疾病的作用，其更大的SMN2拷贝数与以后的发作和更好的预后相关。

Jedrzejowska等（2008年）报道了3个无亲缘关系的家庭，其SMN1基因双等位基因缺失的无症状携带者。在第一个家庭中，在3个同胞中发现了双等位基因缺失：2个患SMA3的兄弟和一个25岁无症状的姐妹。他们都有4个SMN2基因拷贝。在第二个家族中，有4个同胞受到影响，SMA2有3个同胞，SMA3有1个同胞，每个都有3个SMN2副本。临床无症状的47岁父亲患有双等位基因缺失和4个SMN2拷贝。在第三个家庭中，在一个患有SMA1的女孩和她的53岁健康父亲（拥有5个SMN2副本）中发现了双等位基因SMN1缺失。研究结果再次证实，双等位基因SMN1缺失的健康携带者中SMN2拷贝数量的增加是重要的SMA表型修饰因子，

尽管有SMN1外显子7的纯合子存在，但在42岁的轻度SMA III型女性中（2009）在SMN2基因中鉴定了纯合变体（G287R；601627.0001）。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该变体导致外显子剪接增强子元件的产生并增加了全长SMN2转录本的数量。SMN1基因型（0 SMN1，0 SMN2）预测为更严重的疾病（SMA1; 253300），但SMN2变体会增加SMN2转录本，从而导致较轻的表型。在另外2位无相关性的轻度SMA患者中，在杂合性中鉴定到了相同的G287R变体，这些患者从其基因型（0 SMN1 / 1 SMN2和0 SMN1、2 SMN2）被预测患有更严重的疾病。

Stratigopoulos等（2010年）评估了88例SMA患者的血液中PLS3（300131）mRNA转录水平，包括29位11岁以下的男性，12位11岁以上的男性，29位青春期前的女孩和18位青春期后的女孩，以试图检查PLS3是否是一种表型的修饰词。男女老龄患者中PLS3表达均降低。但是，表达仅与青春期后的女孩的表型相关：在SMA III型患者中表达最高，在SMA II型患者中处于中等，在SMA I型患者中最低，并且与残余运动功能和SMN2拷贝数相关。Stratigopoulos等（2010年）得出结论，PLS3基因可能是SMA的年龄和/或青春期特异性和性别特异性修饰剂。

Riessland等（2017）确定NCALD（606722）是内吞作用的负调节剂，是SMA中的修饰因子。他们确定了来自犹他州的4代摩门教徒家族的5个无症状成员，这些成员对SMN1缺失是纯合的，并具有4个SMN2拷贝，类似于与3型SMA相关的基因型。与对照相比，连锁分析与转录组全表达分析相结合，发现这些个体的NCALD明显下调。NCALD表达的降低与染色体8q上的2个多态性相关：在NCALD基因的内含子1中插入2 bp（rs147264092）和17 bp缺失（rs150254064））位于NCALD上游600 kb。这两个变体还发现于无相关性的纯合SMN1缺失患者和仅1个SMN2拷贝的患者中：该基因型可导致围产期致死，但该患者存活了9个月。在SMN缺陷型细胞中进行的细胞研究表明，Ncald的敲低触发了运动神经元的分化并恢复了神经突和轴突的生长。降低SMA动物模型中Ncald的水平可以改善SMA相关的病理缺陷，并改善内吞作用和突触功能。这些发现表明，降低的NCALD水平可能是SMA中的一种保护性修饰剂，而扰动的突触小泡内吞作用在该疾病的发病机理中起作用。

▼ 人口遗传学
------
Chong等人在美国对涉及1,644个Schmiedeleut（S-leut）Hutterites的常染色体隐性突变进行了载体筛选（2012年）确定了SMN1外显子7的缺失，在1,415个被筛选的人群中有179个个体为杂合状态，而在2个处于纯合状态中，载波频率为0.127（8分之一）。其他人群中的载频为35分之一（Hendrickson et al。，2009）。一名成年人因造成SMA缺失而纯合。Chong等人先前曾报道过她（2011）。在初次评估时，她今年41，无症状。据她的近亲称，她后来死于癌症，享年50，没有任何与SMA相关的症状。

▼ 历史
------
福特（1961）描述的由母亲和两个孩子代表的显性形式也可能存在，这可能与肩has肌肌萎缩症（181400）相同。

▼ 动物模型
------
西蒙等（2010）用电生理学和组织学方法分析了Smn +/-小鼠（III / IV型SMA模型），以表征单个运动单位。从4周龄开始，Smn +/-小鼠表现出运动神经元进行性丧失和运动终板失神经。共聚焦分析显示神经支配的运动轴突明显发芽。由于纤毛神经营养因子（CNTF; 118945）在雪旺氏细胞中高度表达，Simon等（2010年）研究了它在这种小鼠模型中在代偿性发芽反应和维持肌肉力量中的作用。CNTF的遗传消融导致Smn +/-小鼠发芽减少和肌肉力量下降。作者得出结论，CNTF对于发芽反应是必需的，因此可能会增加Smn +/-小鼠骨骼肌运动单位的大小。

尽管人SMN1和SMN2都编码SMN蛋白，但SMN2基因无法补偿SMA患者中SMN1蛋白的丢失。SMN2外显子7核苷酸+6处的翻译沉默T而不是SMN1的C导致最终RNA产物受到不正确的调节，而大多数SMN2 pre-mRNA转录本缺少外显子7。人类同时拥有SMN1和SMN2基因，小鼠和其他哺乳动物只有一个Smn基因。Gladman等人使用小鼠和人类SMN小基因和同源重组（2010年）通过将SMN2 C-to-T核苷酸改变插入内源性小鼠Smn基因，创建了SMA小鼠模型。与人类SMN2一样，C至T突变足以在小鼠小基因中诱导外显子7跳跃。当小鼠Smn基因被人源化以携带C到T突变，使其处于内源性启动子的控制之下，并且在自然基因组背景下，所得小鼠表现出外显子7跳跃和以肌肉为特征的轻度成年型SMA虚弱，活动减少和肌纤维大小改变。Gladman等（2010）提出Smn C-to-T小鼠是成年型SMA（III / IV型）的模型，被称为Kugelberg-Welander病。