脊髓性肌萎缩症2

脊髓性肌萎缩症是指一组常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，其特征是脊髓前角细胞变性，导致对称性肌无力和萎缩（Wirth总结，2000年）。

II型脊髓性肌萎缩症（SMA2）是由5q13号染色体上SMN1基因（600354）中的纯合或复合杂合突变引起的。

SMN1基因还参与更严重的I型SMA（253300）和较不严重的III型SMA（253400）和较轻型SMA IV（271150）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Fried and Emery（1971）提出，严重程度介于I型婴儿与SMA III型之间存在明显形式的脊髓性肌萎缩症。他们将其称为SMA II的中间形式，其特征是发病通常在3到15个月之间，生存期超过4年，通常直到青春期或更晚。与其他形式的脊髓性肌萎缩症一样，近端肌无力是主要特征。他们提出了14例，其中2例是同胞。父母都没有受到影响，没有血缘关系。

今井等（1995）证明SMA II患者的外周传导异常而不是中枢传导异常。

Pearn等（1973）使用Haldane（1941）引入的同胞-同胞相关方法来支持脊柱肌肉萎缩的“急性”和“慢性”两种形式的存在。

Hanson和Bundey（1974）用4的同胞关系描述了2个兄弟。他们认为SMA I和SMA III可能是由于等位基因的纯合性，而SMA II可能代表了遗传化合物。

Hausmanowa-Petrusewicz等（1985）称此为SMA的婴儿慢性形式。

今井等（1995）证明SMA II患者的外周传导异常而不是中枢传导异常。

▼ 测绘
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根据13个临床上异类的SMA家族，Brzustowicz等人（1990年）得出的结论是，“慢性”儿童期SMA（包括中度SMA或II型SMA，Kugelberg-Welander综合征或SMA III型）在遗传上是同质的，对应到染色体区域5q11.2-q13.3。他们的数据表明，急性儿童期SMA（I型或Werdnig-Hoffmann病）对应于5q上相同或紧密联系的基因座。研究结果表明，SMA的所有三种形式（I，II和III型）都是等位基因。

Melki等人在24个具有不同种族血统的多重家庭中，患有慢性近端SMA，即II型和III型（1990）证明了与DNA标记D5S39的连锁，因此将基因座定位于5q12-q14。没有发现II型和III型遗传异质性的证据。

Simard等人为证实SMA和II型慢性形式在5q12-q14的定位，并测试法裔加拿大人群的遗传同质性（1992）研究了8个家庭。他们显示出与标记基因座D5S39的紧密连接，而与D5S6的连接松散。他们还提出了一个似乎与5号染色体定位不一致的家庭。然而，该家族有一个明显无症状的个体，该个体被证明与突变的SMA等位基因是纯合的。

遗传异质性

Merette等人 在对161个中度或轻度SMA 患者的家庭进行的连锁研究中（1994年）发现了对链接异质性假说的支持，有5％的家庭未链接到5q11.2-q13.3地区。

Nevo等（1998年）提出的证据表明，可能存在II型SMA（起病时间在3到18个月之间的中型SMA）与5q13的SMN1地区无关。

▼ 分子遗传学
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Matthijs等（1996年）使用SSCP分析法对58例SMA患者进行了分子诊断，其中包括12例SMA II患者（7例比利时人和5例土耳其人）。该测定法在SMN基因（600354）和几乎相同的着丝粒BCD541重复单元之间进行区分。在12例患者中的11例中，检测到SMN基因第7外显子纯合缺失。在这11个中，该缺失与10个外显子8的纯合缺失和1个外显子8的杂合缺失有关。在1名具有SMA II非典型表现的土耳其患者中未发现SMN基因的缺失。

Samilchuk等（1996）对11例I型SMA和4例II型SMA病例进行了SMN基因和邻近NAIP（600355）基因的缺失分析。这些患者来自科威特。他们还分析了这些患者的41位健康亲属和44位来自阿拉伯裔的对照个体的样本。Samilchuk等（1996）在所有研究的SMA患者中，他们发现SMN基因第7和8号外显子纯合缺失。NAIP基因的外显子5在所有I型SMA患者中均纯合缺失，但在II型患者中保留。他们指出，这些发现与先前报道的观察结果相符，即临床上较严重的病例（I型SMA）的NAIP缺失发生率要比轻度的形式高得多，并且他们研究中的所有II型SMA患者均完整NAIP基因的至少一个拷贝。

修改因素

Jedrzejowska等（2008）报道了3个不相关的家族，它们带有SMN1基因双等位基因缺失的无症状携带者。在第一个家庭中，在3个同胞中发现了双等位基因缺失：2个患SMA3的兄弟和一个25岁无症状的姐妹。他们都有4个SMN2基因拷贝（601627）。在第二个家族中，有4个同胞受到影响，SMA2有3个同胞，SMA3有1个同胞，每个都有3个SMN2副本。临床无症状的47岁父亲患有双等位基因缺失和4个SMN2拷贝。在第三个家庭中，在一个患有SMA1的女孩和她的53岁健康父亲（拥有5个SMN2副本）中发现了双等位基因SMN1缺失。研究结果再次证实，健康的双等位基因SMN1缺失携带者中SMN2拷贝数量的增加是重要的SMA表型修饰因子，但也提示其他因素在疾病修饰中起作用。

Stratigopoulos等（2010年）评估了88例SMA患者的血液中PLS3（300131）mRNA转录水平，包括29位11岁以下的男性，12位11岁以上的男性，29位青春期前的女孩和18位青春期后的女孩，以试图检查PLS3是否是一种表型的修饰词。男女老龄患者中PLS3表达均降低。但是，表达仅与青春期后的女孩的表型相关：在SMA III型患者中表达最高，在SMA II型患者中处于中等，在SMA I型患者中最低，并且与残余运动功能和SMN2拷贝数相关。Stratigopoulos等（2010年）得出结论，PLS3基因可能是SMA的年龄和/或青春期特异性和性别特异性修饰剂。

▼ 生化特征
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在来自SMA1，SMA2或SMA3患者的成纤维细胞培养物中，Andreassi等人（2004）发现SMN2基因（601627）表达显着增加（SMA1中SMN2转录本增加50％至160％，而SMA2和SMA3中增加80％至400％），并且SMN2蛋白表达响应于中度增加用4-苯基丁酸酯（PBA）治疗。PBA处理还导致包含SMN的核结构（GEMS）数量增加。作者建议将PBA用于治疗各种类型的SMA。

Grzeschik等（2005）报道，来自SMA患者的培养的淋巴细胞显示响应于用羟基脲治疗，全长SMN mRNA和蛋白的产生增加。该发现表明羟基脲在SMN2转录过程中促进外显子7的包涵。

Brichta等在一项针对10名SMA携带者和20名SMA1，SMA2或SMA3患者的丙戊酸（VPA）治疗研究中（2006）发现VPA增加了7名携带者的外周血全长SMN mRNA和蛋白水平，增加了7名患者的全长SMN2 mRNA水平，并使13名患者的全长SMN2 mRNA水平保持不变或降低。对载体中蛋白质水平的影响要比对mRNA水平更为显着，并且载体和患者之间扩增的变异性提示作者VPA会干扰编码翻译因子的基因转录或调节翻译或SMN蛋白质稳定性。

▼ 历史
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Brzustowicz等（1990）指出，HEXB（606873）对应到同一区域，并且发现该基因产物（以及HEXA基因产物）的缺乏与SMA的慢性病例有关。