肢带状肌肉营养不良5

常染色体隐性肢带状肌肉营养不良5（LGMDR5）是由13q12号染色体上的γ-糖聚糖基因（SGCG ; 608896）的纯合突变引起的。

有关常染色体隐性LGMD遗传异质性的讨论，请参见LGMDR1（253600）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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在第229届ENMC国际研讨会上，Straub等人（2018）审查，重新分类和/或重命名了LGMD形式。提议的命名公式为“ LGMD，继承（R或D），发现顺序（数量），受影响的蛋白质”。根据该公式，LGMD2C被重命名为LGMDR5。

▼ 临床特征
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Kloepfer和Talley（1958），Dubowitz（1960）以及Skyring和McKusick（1961）等报道了类似于X连锁Duchenne肌营养不良（DMD; 310200）的肌营养不良的常染色体隐性遗传。临床过程的特征是在5岁之前发病，在12岁之前仅限于轮椅，并且通常在20岁之前死亡。假性肥大。Skyring和McKusick（1961）提出，常染色体变异体可能缺乏X连锁形式的心脏受累迹象。

McKusick（1971）有机会对Kloepfer和Talley（1958）报道的2个同胞进行了重新研究。当时，这名30岁的姐姐有心脏受累并伴有慢性充血性心力衰竭的证据，而另一名27岁的弟弟则通过心电图检查发现有心律失常并伴有冠状窦性心律。姐姐有两个孩子，分别为6岁和4岁。

本哈米达（Ben Hamida）等人（1983）报道了突尼斯有93名患常染色体隐性，严重，进行性肌营养不良的儿童。在这93例病例中，有75例来自17个家庭，男女均受影响，另外18例来自11个仅女童受影响的家庭。这28个亲戚包括45对有肌病孩子的父母。超过四分之三的父母亲是近亲的，而普通人群中的亲近率为16％至23％。在10至20岁之间无法行走。在疾病的早期阶段，血清肌酸激酶明显升高。肌肉消瘦主要影响肢体腰带和躯干肌肉；小腿肌肉肥大通常存在。

Somer等（1985年）报道了一个有近亲的12个同胞家庭中有2个严重肌营养不良的姐妹。肌肉无力分别从7岁和6岁开始。症状进展迅速，患者分别被限制在12岁和11岁的轮椅上。他们都有轻度的面部无力和小腿假肥大，但均没有心肌病或智力低下。血清肌酸激酶水平超出正常上限的70到85倍。两个女孩的核型均正常，临床表现与X连锁形式没有区别。

Merlini等（2000年）报道了LGMD2C在西欧罗曼吉普赛人之间的临床同质性。所有人都有一个共同的创始人突变（608896.0002）。平均发病年龄为5.3岁。到12岁时，有一半的患者失去下肢活动；13％的人在16岁以后仍然可以走路。小腿肥大，肩cap骨翼，巨舌症和腰椎前凸很常见。腰带，躯干和四肢近端肌肉受累较早，而且更为严重。未观察到心肌病。

在对10名吉普赛LGMD2C患者的研究中，卡尔沃等人（2000）发现亚临床心脏受累的证据。心电图和超声心动图评估表明轻度右心室功能障碍。

▼ 其他功能
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Duchenne肌营养不良症是由X染色体上的抗营养蛋白基因（300377）突变引起的。肌营养不良蛋白与肌膜糖蛋白的大寡聚物复合物，肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物跨越肌膜，在肌膜下细胞骨架与细胞外基质成分层粘连蛋白之间建立联系（150320）。在DMD中，肌营养不良蛋白的缺乏导致所有肌营养不良蛋白相关蛋白的大量减少（Matsumura等，1992）。Ben Jelloun-Dellagi等（1990）证明了肌营养不良蛋白在突尼斯常染色体隐性肌营养不良症的形式是正常的。

Vainzof等（1991年）描述了一个7.5岁的男孩，由近亲父母出生，具有DMD的典型症状和临床表现，包括小腿肥大，Gowers体征和脊柱前凸。正常的肌营养不良蛋白免疫染色和肌营养不良蛋白探针缺乏DNA缺失排除了X连锁DMD的诊断。通过在蛋白质印迹分析中同时使用2种抗体（一种针对C末端区域，另一种针对N末端区域）来确认正常肌营养不良蛋白的存在。

在患有SCARMD的患者中，Matsumura等人（1992）证明与肌营养不良蛋白相关的糖蛋白（DAG2或DAG50）的50kD亚基缺乏，也称为阿德林或α-糖聚糖（SGCA；600119）。作者得出结论，在DMD和SCARMD中，adhalin的丢失是病理过程的共同指标。El Kerch等（1994年）发现SCARMD患者的肌肉活检中没有DAG50。在多种其他神经肌肉疾病中未发现该蛋白异常。gu口等（1994年）指出，在1个希腊人，1个意大利人，3个法国人（Fardeau等人，1993年）和5个巴西人（Passos-Bueno等人，1993 年）中已经证明了α-糖聚糖缺乏症。）严重的肌营养不良症患者。他们首次报告了2名日本患者有阿德林缺乏症。此外，他们证明了层粘连蛋白在周围肌纤维基底层中的异常表达，这暗示了肌纤维坏死分子发病机理中肌膜-细胞外基质相互作用的紊乱。Piccolo等（1995）指出，有2种类型的肌病伴有Adhalin缺乏症：一种是由SGCA基因突变引起的，主要为Adhalin缺陷（LGMDR3; 608099），另一类是SCARMD，其中缺少Adhalin是继发于ASC的突变。另一个基因。

Jung等（1996年）产生了针对γ-sarcoglycan肽的特异性抗体，并用它们来检查该蛋白在SCARMD患者骨骼肌中的表达。这些患者骨骼肌的免疫荧光和Western印迹显示完全没有γ-糖聚糖。α-和β-肌聚糖也大大减少，而抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物的其他成分得以保留。此外，他们显示正常肌肉中的α-，β-和γ-糖聚糖构成紧密相关的肌膜复合物，无法通过SDS治疗破坏。

▼ 遗传
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在3个年轻女孩中，H间等人（1979）报道了进行性肌营养不良的常染色体隐性遗传。

Goonewardena等（1988年）使用DNA探针排除了2个患有肌营养不良症的兄弟的X染色体连锁。作者建议该疾病的常染色体隐性遗传。

▼ 测绘
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Ben Othmane等人的链接研究（1992年）使用来自突尼斯的3个近亲家庭证明了DMD样疾病位点位于13p染色体上。13q12内的2个标记在theta = 0.03时的lod得分为9.15和8.4。在受影响的阿尔及利亚家庭中，Azibi等人（1993）证实了突变基因对近端13q的分配。他们确定了57名阿尔及利亚患有这种疾病的患者，他们将其称为“严重的儿童常染色体隐性肌营养不良症”（SCARMD）。这些患者属于34个家庭，其中29个有1个以上的受影响成员。

El Kerch等（1994年）在摩洛哥，突尼斯和阿尔及利亚等3个马格里布国家中患此病的频率较高的患者中发现与13q的连锁均一性。Ben Othmane等（1995）发现6个突尼斯家庭和1个埃及DMD样肌营养不良的家庭显示出与13q染色体的着丝粒区的连锁（在D13S115的最大lod得分为9.15）。作者指出，埃及家庭是第一个与13q基因座有联系的非北非家庭。

排除映射

Francke等（1989）描述了两个家庭，其中一个兄弟姐妹受到了早期发作的进行性肌营养不良的影响。肌营养不良蛋白基因似乎与这两个家族都不相关。在一个家庭中，发现受影响的男性与其未受影响的兄弟具有完全的肌营养不良蛋白RFLP单倍型，而他的受影响的姐姐则继承了另一位母亲单倍型。在第二个家庭中，在与一个未患病的姐妹共享完整的Xp21单倍型的患病男性中，未检测到DMD基因的缺失，而患病的姐妹继承了一个重组Xp21区域。X灭活研究表明，受影响的女孩白细胞随机灭活。在患病男性的肌肉活检中，肌营养不良蛋白以正常的数量和大小存在。

阿兹比等（1991）排除了与19q阿尔及利亚常染色体隐性DMD样肌营养不良症家族中与肌营养不良蛋白相关的蛋白（128240）的6q22 -q23区的连锁。

Passos-Bueno等人对4个患有严重儿童期常染色体隐性遗传性杜氏病的巴西家庭进行了一项研究（1993年）排除了与LGMD2A（LGMDR1; 253600）相关的15q标记的连锁，LGMD2A 是一种较温和的常染色体隐性LGMD发病形式，后来出现。

▼ 分子遗传学
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Ben Othmane等报道，在突尼斯SCARMD家族的2个同胞中（1992），Noguchi等人（1995）确定了SGCG基因的纯合突变（608896.0001）。作者指出，该突变不仅影响γ-糖聚糖，而且破坏了整个糖聚糖复合物的完整性。

McNally等在美国和意大利的50名肌肉营养不良患者中有4名（1996）确定了SGCG基因中的4个纯合突变（例如608896.0003；608896.0004；608896.0006）。他们预测所有这四个突变都会导致蛋白质阅读框的破坏。在4例患者中有2例发现微缺失破坏了γ-糖聚糖的远端C末端。这些远端的C末端删除导致完全不存在γ-和β-糖聚糖。McNally等（1996）结论是该区域对于肌聚糖复合物的稳定性很重要。这4例患者部分缺乏α-糖聚糖免疫染色。作者建议在最初评估肌肉营养不良患者时也应使用γ-糖聚糖抗体。

Piccolo等（1996年）在来自法国，意大利和西班牙的7个大型LGMD2C吉普赛人家庭的18位LGMD2C患者中，SGCG基因突变（608896.0002 ）鉴定为纯合性，这些患者曾在法国，意大利和西班牙生活过几代。纯合子和杂合子近亲中的所有受影响的染色体均携带有基因内标记D13S232的相同等位基因（“等位基因5”）。Piccolo等（1996）也描述了共同的祖先单倍型。

Leal和Da-Silva（1999）报告了巴西5代LGMD2C家族的临床和分子分析。临床严重程度因性别而异，男性的症状发作和坐轮椅的年龄明显更早。突变分析证实，受影响的个体的SGCG基因具有突变（608896.0001）。

Trabelsi等（2008年）在临床诊断为常染色体隐性LGMD的69位患者中，有46位（67％）的肌糖基因中发现了双等位基因突变。26例（56.5％）患者患有SGCA突变，8例（17.3％）患者具有SGCB（600900）突变，12例（26％）患者具有SGCG 突变。确定的10个SGCG突变中有5个是新颖的。

▼ 人口遗传学
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Zatz等（1989年）研究了470个无法确定X连锁遗传性肌营养不良的家族：20个家庭中至少有1个患杜氏样表型的患病女孩和450个仅有患病的男孩。根据这些系谱中至少有1个患病女孩的家庭数和每个同胞的患者数，将DMD遗传为常染色体隐性遗传的家庭比例估计为6.8％。还估计2.5％至4％的隔离的DMD男性病例可能具有常染色体隐性形式。

通过分析50例诊断为DMD的男性中的肌营养不良蛋白，Vainzof等人（1991年）估计，在确诊无法确定X连锁遗传的DMD男性患者中，常染色体隐性遗传性肌肉营​​养不良的发生率可能为8％至12％。

Stec等（1995年）对总共415个家庭进行了检查，其中至少有1名在世男性患者的临床特征提示杜兴肌营养不良。基于正式的遗传学，单倍型分析和肌营养不良蛋白测定，他们估计八分之一（11.8％）的散发男性患者患有常染色体而非X染色体突变，最常见的是LGMD2C或LGMD2D（LGMDR3; 608099）。

林等（1995年）对2.5名日本肌营养不良患者进行了243次肌肉活检的免疫细胞化学调查。他们确定了5名无关的日本患者，他们的肾上腺素缺乏症表现为肌瘤的极微弱但阳性染色，类似于在北非普遍存在的13q相关的先天性肌营养不良症中所描述的。根据这些数据，他们预测日本这种缺陷的基因频率在0.1％和0.2％之间，日本人群的缺陷患病率约为1 x 10（-6）。在其系列中，林等人（1995）发现这种缺陷仅占DMD / BMD患者的4％。

Piccolo等（1996年）将C283Y SGCG突变（608896.0002）确定为欧洲罗曼吉普赛人的奠基人突变，据信这些突变源于公元1100年左右到达欧洲的印度北部人口。由于几乎完全的内婚制，他们形成了遗传分离社区。通过单倍型分析，Piccolo等（1996年）估计C283Y突变至少有1200年的历史，并且早于吉普赛人从印度北部迁出。

Navarro和Teijeira（2003）详细介绍了吉普赛人中的神经肌肉疾病。

▼ 历史
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阿兹比（Azibi，1991）将这种疾病称为Maghrebian常染色体隐性肌病。马格里布（Maghreb）在阿拉伯语中意为“西部”，代表北非地区，尤其是摩洛哥，阿尔及利亚，突尼斯和利比亚的沿海平原。它在古代被称为非洲未成年人，曾经包括摩尔人西班牙。

▼ 动物模型
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缺乏γ-糖聚糖的小鼠发展为类似于人肌肉营养不良的进行性肌肉营养不良。没有γ-糖聚糖，β-和δ-糖聚糖（601411）在肌肉膜处不稳定，而α-糖聚糖严重降低。肌营养不良蛋白，肌营养不良蛋白聚糖和层粘连蛋白-α-2（156225）的表达和定位（肌节蛋白细胞骨架与细胞外基质之间的机械连接）似乎不受肌糖蛋白损失的影响。哈克等（1999年）评估了该机械连接的功能完整性，发现缺少γ-糖聚糖的孤立肌肉对偏心肌肉收缩引起的机械劳损表现出正常抵抗力。缺乏糖聚糖的肌肉也显示出正常的等轴测峰和强直作用力产生。此外，没有证据表明缺乏γ-糖聚糖的小鼠在进行长期，严格的运动后会收缩引起的损伤。这些发现表明，肌肉退化和营养不良过程不需要机械无力和收缩引起的肌肉损伤。因此，哈克等（1999年） 结论认为，肌糖蛋白缺乏的肌营养不良症可能涉及一种非机械机制，可能涉及一些未知的信号传导功能。

在一项综述中，Shelton和Engvall（2005）指出，波士顿梗犬，可卡犬和奇瓦瓦犬品种中均发现了肌糖蛋白病的犬模型。尽管尚未发现肌糖蛋白基因的特定突变，但所有三个模型均显示肌肉组织中不存在γ-肌糖蛋白。