ATPase 家族，包含 AAA 结构域，成员 3A； ATAD3A

HGNC 批准的基因符号：ATAD3A

细胞遗传学定位：1p36.33 基因组坐标（GRCh38）：1:1,512,142-1,534,685（来自 NCBI）

▼ 描述

ATAD3A 基因是 3 基因簇的一部分，另外还有 ATAD3B（612317） 和 ATAD3C（617227），仅存在于原始人类中。这 3 个基因是通过串联片段复制形成的具有广泛序列同源性的旁系同源物。小鼠、苍蝇和蠕虫只有一个 ATAD3 基因。ATAD3A 和 ATAD3B 是线粒体膜蛋白，有助于稳定称为类核的大型线粒体 DNA（mtDNA） 蛋白复合物，而证据表明 ATAD3C 在人类中不表达（He 等人，2007 年总结；Frazier 等人，2017 年；Gunning 等人，2020 年总结）。

▼ 克隆和表达

使用质谱法鉴定骨髓细胞系上的细胞表面抗原，然后对早幼粒细胞系 RNA 进行 RT-PCR，Geuijen 等人（2005）克隆了ATAD3A。蛋白质印迹分析在转染的人胚肾（HEK293T） 细胞中检测到 ATAD3A 的表观分子质量为 75 kD。流式细胞术显示 ATAD3A 存在于早幼粒细胞系、77% 的 AML（601626） 样本、一半单核细胞和树突状细胞亚群的细胞表面，但其他淋巴细胞上不存在。ATAD3A在转染的HEK293T细胞表面不表达。

通过搜索与大鼠 Atad3 相似的序列，He 等人（2007） 鉴定了人类 ATAD3A 和 ATAD3B。在其 C 末端一半，推导的 587 个氨基酸的 ATAD3A 蛋白包含 Walker A 和 B 基序，随后是 ATP 结合传感器 1 和传感器 2 基序。α 螺旋位于 Walker A 基序的 N 端，精氨酸指将传感器基序分开。一种不区分 ATAD3A 和 ATAD3B 的抗体在人骨肉瘤细胞线粒体内检测到 ATAD3 呈点状。该模式经常与含有 mtDNA 的核仁一致，但并非所有核仁都含有 ATAD3。

博根哈根等人（2008） 指出 ATAD3A 包含一个中央跨膜结构域。利用免疫荧光和蛋白酶敏感性研究，他们发现ATAD3A嵌入HeLa细胞线粒体的内膜中，C端AAA结构域指向基质，N端暴露于细胞质。

方等人（2010） 发现同步 HeLa 细胞中 ATAD3A 表达在 S 期增加。SK-MES1 鳞状细胞癌细胞组分的蛋白质印迹分析显示，ATAD3A 定位于 ER 的光膜和线粒体相关膜组分以及线粒体组分中。

通过数据库分析，Goller 等人（2013） 鉴定了小鼠 Atad3a 的剪接变体，可产生 2 个亚型。全长 591 个氨基酸异构体的计算分子量为 66.7 kD。它具有 2 个 N 末端卷曲螺旋结构域、中央跨膜片段以及 Walker A 和 Walker B 基序。Isoform-2 含有 512 个氨基酸，计算分子量为 57 kD。与全长 Atad3a 相比，isoform-2 缺少紧接 Walker B 基序之后的 C 端序列。对小鼠胚胎干细胞和 4 种人类细胞系的线粒体进行天然蛋白凝胶电泳显示，ATAD3A 是 5 种蛋白质复合物的组成部分，其大小范围约为 240 至 900 kD。

▼ 基因结构

Fang 等（2010） 报道 ATAD3A 基因有 16 个外显子，跨度约为 22.5 kb。

▼ 测绘

Bogenhagen 等人的地图（2008） 指出 ATAD3 基因座在人类中串联复制，产生 2 个旁系同源物：ATAD3A 和 ATAD3B。ATAD3 基因位于染色体 1p36.33 上（Schaffrik 等，2006）。

方等人（2010） 报道 ATAD3C（617227）、ATAD3B 和 ATAD3A 基因串联位于染色体 1p36.33 的正链上。

戈勒等人（2013） 指出小鼠 Atad3 基因定位于 4 号染色体。

▼ 基因功能

He et al.（2007） 发现，尽管线粒体基本保持正常形态，但通过人骨肉瘤细胞中的小干扰 RNA 耗尽 ATAD3 会导致 mtDNA 负超螺旋增加。

博根哈根等人（2008） 发现，虽然 ATAD3A 和 ATAD3B 都存在于天然 HeLa 细胞核中，但在分离的甲醛交联的 HeLa 细胞核中，ATAD3 蛋白均不与 mtDNA 交联，表明它们不太可能结合 mtDNA。此外，蛋白酶敏感性研究表明，ATAD3A 和 ATAD3B 的假定 N 末端 DNA 结合区域位于线粒体内膜之外。

Fang 等人使用人肺腺癌细胞系（2010） 发现抑制蛋白激酶 C（参见 176960）可将 ATAD3A 的表观分子质量从约 70 和 66 kD 降低至 63 kD。ATAD3A表达的沉默增加了细胞对顺铂的敏感性，导致线粒体断裂和含有线粒体的自噬空泡的出现，减少了内质网与线粒体的共定位，并增加了扩张内质网中小囊泡的出芽。Western blot和免疫组织化学分析显示，肺腺癌中ATAD3A过度表达，ATAD3A过度表达与早期肿瘤复发率显着升高和耐药性增加相关，最终反映了较差的生存率。

▼ 分子遗传学

Harel-Yoon 综合征

Harel 等人在 5 名患有 Harel-Yoon 综合征（HAYOS；617183）的无关儿童中进行了研究（2016） 鉴定了 ATAD3A 基因中反复出现的从头杂合错义突变（R528W; 612316.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究。然而，果蝇“bor”基因中同源突变（R534W）的产生当在所有神经元或运动神经元中普遍表达时会导致致命性。果蝇中突变的肌肉特异性表达导致 90% 的致死率，并与线粒体含量减少、线粒体形态异常和自噬泡增加有关。这些发现表明该突变充当有毒的功能获得等位基因。哈雷尔等人（2016） 还在 2 位患有 HAYOS 的意大利远亲父母出生的成年同胞中发现了 ATAD3A 基因（T53I; 612316.0002） 中的纯合错义变异。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子；该家族的遗传模式符合常染色体隐性遗传。没有对该变体进行功能研究。

脑桥小脑发育不全、张力减退和呼吸功能不全综合征，新生儿致命

Peeters-Scholte 等人的 2 名兄弟，其父母均无血缘关系，患有新生儿致命性脑桥小脑发育不全、张力减退和呼吸功能不全综合征（PHRINL; 618810）（2017） 鉴定了 ATAD3A 基因中的复合杂合突变（Q212X, 612316.0003 和 L77R, 612316.0004）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

4 个兄弟姐妹，由摩洛哥近亲父母所生，包括 PHRINL、Peralta 等人（2019） 在 ATAD3A 基因（L406R; 612316.0005） 中发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的表型分离。患者成纤维细胞的蛋白质表达减少。

▼ 细胞遗传学

由于ATAD3A、ATAD3B和ATAD3C基因之间存在广泛的序列同源性，1p36.33区域容易发生非等位基因同源重组（NAHR）。常染色体显性染色体 1p36.33 ATAD3 基因簇重复综合征（618815） 和常染色体隐性染色体 1p36.33 ATAD3 基因簇缺失综合征（618810） 均已报道。表型严重，导致多系统新生儿致死性疾病，其表型相似，但遗传模式和发病机制不同。

▼ 动物模型

Goller 等人（2013） 发现 Atad3a +/- 小鼠没有明显的表型，并且具有活力和生育能力。相比之下，Atad3a 的纯合缺失会导致胚胎死亡。Atad3a -/- 小鼠胚胎在胚胎第 7.5 天左右死亡，原因是植入后立即出现严重生长迟缓和滋养层谱系发育缺陷。Atad3a 的缺失对胚外组织的形成和分化具有显着影响。在培养中，Atad3a -/- 胚胎无法形成正常的生长物，线粒体形态发生改变，并且无法表达滋养层谱系的标记。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 HAREL-YOON 综合征
ATAD3A、ARG528TRP
Harel 等人在 5 名患有 Harel-Yoon 综合征（HAYOS；617183）的无关儿童中进行了研究（2016） 在 ATAD3A 基因中发现了一个反复出现的从头杂合 c.1582C-T 转变（c.1582C-T, NM_001170535.1），导致保守残基处的 arg528 至 trp（R528W） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或 5,000 个内部对照外显子组中均未发现该突变。桑格测序表明，其中 1 名患者（患者 4）的母亲血液中体细胞嵌合体水平较低；这位女士在童年时被诊断出患有心律失常。另一名患者（患者 5）患有 Klinefelter 综合征；他还携带杂合子 c. ATAD3A 基因中的 964-5G-A 变体遗传自其未受影响的父亲；没有对该变体进行研究。尚未进行 R528W 变体的功能研究。1 名患者的成纤维细胞显示线粒体和线粒体自噬小泡减少。果蝇“bor”基因中同源突变（R534W）的产生，当在所有神经元或运动神经元中普遍表达时会导致致命性。果蝇中突变的肌肉特异性表达导致 90% 的致死率，并与线粒体含量减少、线粒体形态异常和自噬泡增加有关。这些发现表明，该突变充当有毒的功能获得等位基因，导致神经元和肌肉中的线粒体减少。尚未进行 R528W 变体的功能研究。1 名患者的成纤维细胞显示线粒体和线粒体自噬小泡减少。果蝇“bor”基因中同源突变（R534W）的产生，当在所有神经元或运动神经元中普遍表达时会导致致命性。果蝇中突变的肌肉特异性表达导致 90% 的致死率，并与线粒体含量减少、线粒体形态异常和自噬泡增加有关。这些发现表明，该突变充当有毒的功能获得等位基因，导致神经元和肌肉中的线粒体减少。尚未进行 R528W 变体的功能研究。1 名患者的成纤维细胞显示线粒体和线粒体自噬小泡减少。果蝇“bor”基因中同源突变（R534W）的产生，当在所有神经元或运动神经元中普遍表达时会导致致命性。果蝇中突变的肌肉特异性表达导致 90% 的致死率，并与线粒体含量减少、线粒体形态异常和自噬泡增加有关。这些发现表明，该突变充当有毒的功能获得等位基因，导致神经元和肌肉中的线粒体减少。果蝇“bor”基因中同源突变（R534W）的产生，当在所有神经元或运动神经元中普遍表达时会导致致命性。果蝇中突变的肌肉特异性表达导致 90% 的致死率，并与线粒体含量减少、线粒体形态异常和自噬泡增加有关。这些发现表明，该突变充当有毒的功能获得等位基因，导致神经元和肌肉中的线粒体减少。果蝇“bor”基因中同源突变（R534W）的产生，当在所有神经元或运动神经元中普遍表达时会导致致命性。果蝇中突变的肌肉特异性表达导致 90% 的致死率，并与线粒体含量减少、线粒体形态异常和自噬泡增加有关。这些发现表明，该突变充当有毒的功能获得等位基因，导致神经元和肌肉中的线粒体减少。

.0002 HAREL-YOON 综合征，常染色体隐性
ATAD3A，THR53ILE
在 2 名成年同胞中，由远亲意大利父母（家庭 6）出生，患有常染色体隐性 Harel-Yoon 综合征（HAYOS；617183），Harel 等人（2016） 在 ATAD3A 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 c.158C-T 转换（c.158C-T, NM_001170535.1），导致高度保守残基处的 thr53 到 ile（T53I） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。没有对该变体进行功能研究。

.0003 脑桥小脑发育不全、肌张力减退和呼吸功能不全综合征，新生儿致命
ATAD3A，GLN212TER（rs760826883）
Peeters-Scholte 等人的 2 名兄弟，其父母均无血缘关系，患有新生儿致命性脑桥小脑发育不全、张力减退和呼吸功能不全综合征（PHRINL; 618810）（2017） 鉴定了 ATAD3A 基因中的复合杂合突变：c.634C-T 转换（c.634C-T，NM_018188.3），导致 gln212-to-ter（Q212X） 取代，以及 c.230T-G 转换，导致 leu77-to-arg（L77R; 612316.0004） 取代。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。弗雷泽等人（2017） 指出，L77R 变体出现在高度保守的残基处，在 gnomAD 数据库中未发现，而 Q212X 在 gnomAD 中的频率较低（4 x 10（-6））。

.0004 脑桥小脑发育不全、肌张力减退和呼吸功能不全综合征，新生儿致命
ATAD3A，LEU77ARG
用于讨论 ATAD3A 基因中的 c.230T-G 颠换（c.230T-G，NM_018188.4），导致 leu77 变为 arg（L77） R） 取代，由 Peeters-Scholte 等人在患有新生儿致命性脑桥小脑发育不全、张力减退和呼吸功能不全综合征（PHRINL; 618810） 的 2 名兄弟中以复合杂合状态发现（2017），参见 612316.0003。

.0005 脑桥小脑发育不全、肌张力减退和呼吸功能不全综合征，新生儿致命
ATAD3A、LEU406ARG
Peralta 等人发现，摩洛哥近亲父母所生的 4 名同胞患有新生儿致命性脑桥小脑发育不全、张力减退和呼吸功能不全综合征（PHRINL; 618810）（2019） 在 ATAD3A 基因中鉴定出纯合 c.1217T-G 颠换（c.1217T-G，NM_001170535.2），导致蛋白质催化核心区进化保守残基处由 leu406 替换为 arg（L406R）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者的父母和未受影响的同胞的突变是杂合的，该突变在 ExAC、gnomAD 或 1000 基因组计划数据库中不存在。患者成纤维细胞显示 ATAD3A mRNA 表达正常，但蛋白表达降低。