ULLRICH先天性肌营养不良1

乌尔里希先天性肌营养不良症的特征是普遍的肌肉无力和远端关节的明显活动过度，以及近端关节的可变挛缩和正常智力。其他发现可能包括脊柱后凸畸形，钙质突出和滤泡性角化过度。一些患者在出生时表现出来，从未实现过孤立的移动，而另一些患者则保持移动到成年。进行性脊柱侧弯和呼吸功能恶化是典型特征（Kirschner，2013年摘要）。

乌尔里希先天性肌营养不良症的遗传异质性

UCMD2（616470）是由6q号染色体上的COL12A1基因（120320）突变引起的。

有证据表明，Ullrich先天性肌肉营养不良1（UCMD1）可能是由编码VI型胶原亚基的3个基因中的任何一个突变引起的（COL6A1，120220 ; COL6A2，120240 ;和COL6A3，120250）。隐性（纯合）和显性（杂合）突变均已有报道。

另请参阅Bethlem myopathy-1（BTHLM1; 158810），这是一种等位基因疾病，显示常染色体显性遗传和较温和的表型。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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在第229届ENMC国际研讨会上，Straub等人（2018）将Ullrich先天性肌营养不良症归因于一种胶原VI基因的突变所致，他们将其称为隐性Bethlem肌病，作为肢带型肌营养不良症（LGMDR22）的一种形式。

▼ 临床特征
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乌尔里希（Ullrich，1930）描述了一种先天性肌营养不良症，他称其为“硬化性肌营养不良症”。在大多数情况下，在出生时或婴儿早期就注意到肌肉无力和多处挛缩。Furukawa and Toyokura（1977）描述了受影响的同胞。轴向和近端关节的运动受限提示刚性脊柱综合征。患者通常在远端关节具有过度伸展性，提示Ehlers-Danlos综合征（参见130000）。

Ricci等（1988年）描述了相对较晚的发作的兄弟姐妹。发现该姐妹在16个月时双侧髋关节脱位，在3年时爬楼梯困难。该患者死于复发性支气管肺炎13岁。据悉，该兄弟步态笨拙，在3岁时难以爬楼梯。12岁时肘部挛缩明显，脊柱僵硬。De Paillette等（1989）发现了其他受影响的同胞以及一些表亲父母的报道。评述了近侧挛缩，远端过度伸展和多汗症。Wiedemann（1991）指出，大约有20个案例。

Mercuri等（2002年）描述了15例Ullrich先天性肌营养不良症患者。所有患者在生命的最初几个月内表现为肌张力低下，挛缩，斜颈或髋关节脱位。其中8名患者发生了下床活动或仅有轻微的运动延迟，而7名患有严重的运动障碍。大多数患者具有特征性的圆形相和长而细的肢体，并伴有肌肉消耗。所有患者均具有全身无力，脊柱僵硬和呼吸功能不全，并容易复发胸部感染。

兰普和布什比（Lampe and Bushby，2005）对胶原蛋白VI相关的肌肉疾病进行了综述。

Nadeau等（2009年）报告了13名UCMD患者的自然病史。症状发作的平均年龄为12个月，运动发育迟缓和近端无力，但6例患者先天性表现，先天性髋关节脱位（2），肌张力低下（3），挛缩（4），斜颈（2）有多种组合，脊柱侧弯（1）和进食困难（2）。8例患者（61.5％）获得了孤立的行走功能，没有人跑过，9例患者的轮椅平均年龄为11岁。在生命的头十年，所有患者都出现了多个关节挛缩，包括长指屈肌。十二名患者出现脊柱侧弯，六名患有后凸畸形，许多人的脊柱僵硬。从6岁开始，所有患者均出现进行性呼吸功能不全，并且最需要夜间通气。2人死于呼吸衰竭，年龄分别为10.8岁和15.1岁。8例体重不足，7例描述咀嚼困难；3需做胃造口术。8例患者出现滤泡性角化过度，3例瘢痕形成异常，瘢痕loid形成。在所有检查的患者中，血清肌酸激酶均轻度升高，并且胶原VI的染色异常。所有患者的认知能力和心脏功能均正常。总体而言，大多数患者在生命的头十年中呼吸功能迅速恶化，但这种恶化与出现时的年龄或严重程度无关。所有患者的认知能力和心脏功能均正常。总体而言，大多数患者在生命的头十年中呼吸功能迅速恶化，但这种恶化与出现时的年龄或严重程度无关。所有患者的认知能力和心脏功能均正常。总体而言，大多数患者在生命的头十年中呼吸功能迅速恶化，但这种恶化与出现时的年龄或严重程度无关。

▼ 发病机理
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石川等人在一个患有乌尔里希氏病的男孩中（2002年）通过患者的肌肉活检中的免疫组织化学鉴定了COL6A2基因的复合杂合性（120240）和胶原蛋白VI的完全缺乏。胶原IV（见120130）（基底层的主要成分）的表达正常。电子显微镜检查显示完全没有微纤维，通常在与胶原纤维相关的间质中见到。石川等（2002）提出，基底层和间质之间锚定的丧失可能是肌营养不良的分子机制。

Angelin等（2007年）确定了5名无关的Ullrich先天性肌营养不良严重程度无关的患者的骨骼肌活检和成肌细胞凋亡的显着增加。寡聚霉素（一种选择性线粒体抑制剂）的加入导致UCMD患者而非健康对照组的成肌细胞发生线粒体去极化。电子显微镜显示线粒体形态异常，包括伸长率降低，尺寸增加和基质稀疏而无cr状。在胶原蛋白VI上进行电镀或用环孢菌素A或钙螯合剂治疗可使所有这些发现正常化，并减少凋亡。对环孢菌素A的反应表明，在渗透性过渡孔中存在不适当的开放缺陷，因为该药物会使孔脱敏。Angelin等（2007年）得出结论，线粒体功能障碍与Ullrich先天性肌营养不良的发病机制有关。

川原等（2007年）观察到的肌肉活检中肌瘤特异性胶原VI缺乏症患者来自三螺旋域N末端区域杂合的COL6A1 G284R突变（120220.0012）。胶原蛋白VI存在于间质中，但在肉瘤中几乎检测不到。具有复合杂合COL6A1突变的患者完全缺乏该蛋白。电子显微镜显示胶原VI微纤维未结合至基底膜。进一步的研究表明，具有该突变的成纤维细胞聚集并分泌了正常的胶原VI微纤维。但是，杂合G284R成纤维细胞的细胞粘附力明显降低，类似于缺乏胶原蛋白VI的细胞，但是可以通过添加正常的胶原蛋白VI来挽救。川原等（2007年）得出的结论是，COL6A1基因的杂合突变导致胶原蛋白VI与细胞外基质的结合减少。

Voermans等（2007年）报道了一位Ehlers-Danlos综合征（EDS；606408）的患者，该患者的TNXB基因发生了纯合突变（600985.0002）。除了EDS的经典临床特征（如轻度关节过度活动，皮肤过度伸展和自童年以来就容易瘀伤）外，她还在40岁左右开始出现进行性全身性肌无力和远端挛缩。她无法上楼梯，身体有限步行耐力为1小时，并减少了抓地力。股四头肌的穿刺活检未显示明显的肌病性改变，但没有针对腱生蛋白XB的免疫染色和针对胶原VI的肌内膜染色减少。Voermans等（2007年）指出，破坏TNXB基因（骨骼肌中细胞外基质的一部分）会导致VI型胶原蛋白的表达下降。因此，一些由于肌腱蛋白缺乏引起的EDS患者可能表现出胶原蛋白VI相关的肌病的肌病特征，例如Ullrich先天性肌营养不良。Kirschner等（2005年）以前曾建议UCMD和EDS患者的超微结构结缔组织异常重叠，即胶原纤维形态的改变和地面物质的增加。Kirschner等检查了所有5名UCMD患者（2005年）远端关节活动过度，和一些患者有异常的疤痕形成，伤口愈合不良，和柔软的皮肤质地，如EDS所观察。

佩斯等（2008年）报道了8位UCMD患者，其是由胶原VI分子三螺旋的N端杂合的甘氨酸突变引起的。对患者成纤维细胞的研究表明，所有突变均损害了胶原VI四聚体的细胞内组装和二硫键。突变产生了2种装配表型，反映了严重性。在轻度组中，胶原蛋白VI二聚体在细胞中积累，但在培养基中不积累，培养基中微纤维的形成适度减少，并且细胞外基质中胶原蛋白VI的含量没有明显改变。较严重的组具有更严重的胶原蛋白组装缺陷：一些分泌的胶原蛋白VI四聚体未二硫键结合，培养基中微纤维的形成受到严重损害，并且细胞外基质中的胶原蛋白VI减少。这些数据表明胶原蛋白VI甘氨酸突变可以以与疾病严重程度相关的不同方式破坏组装途径。在轻度受影响的患者中，正常量的胶原蛋白VI沉积在成纤维细胞基质中，而在中度至严重残疾的患者中，组装缺陷导致胶原蛋白VI的成纤维细胞基质减少。

▼ 临床管理
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Merlini等（2008年）发现，用2次分次口服环孢菌素A对4例UCMD患者进行治疗可导致1个月后骨骼肌活检的线粒体功能障碍和细胞凋亡减少。还观察到了肌肉再生的细胞迹象。由于时间有限，无法评估临床反应，但该研究提供了原理证明，并提示线粒体功能障碍可能在该疾病的发病机理中起作用。

环孢菌素A充当线粒体通透性过渡孔（PTP）开放的抑制剂。PTP的开放允许线粒体基质和膜间空间之间的离子电荷平衡，从而使用于产生ATP的电化学梯度发生去极化并促使细胞凋亡。希克斯等（2009年）从2名UCMD患者中发现了肌肉细胞系中PTP失调的证据，而非成纤维细胞。在LGMD2B（253601）成肌细胞中也观察到PTP失调，但在患有其他几种肌营养不良的患者的成肌细胞中未观察到PTP失调。希克斯等人进一步研究（2009年）得出的结论是PTP失调可能是培养细胞的特征，而不是胶原VI缺陷所特有的，这使Merlini等人的研究结果产生了疑问（2008）。在答复中，Bernardi等人（2009年）指出，希克斯等人的发现（2009）实际上支持了他们的原始结果（Merlini等，2008），因为他们研究了成肌细胞，而不是成纤维细胞。Bernardi等（2009年）引用了Angelin等人的研究（2007年），他们发现环孢菌素A使成肌细胞中的线粒体功能异常正常化，Irwin等（2007年）（2003年），他证明用环孢菌素A治疗Col6a1-/-小鼠可挽救肌肉的超微结构缺陷，并显着减少体内凋亡核的数量。

▼ 异质性
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遗传异质性

Mercuri等（2002年）在15位受影响的患者中寻找胶原蛋白VI异常。肌肉活检中11例胶原蛋白VI显示5例明显减少，1例轻度减少，5例胶原VI正常表达。6个科的遗传连锁分析链接3胶原VI基因座（COL6A1，120220 ; COL6A2，120240 ;和COL6A3，120250），并排除3个家庭。总之，15名患者中有6名有原发性胶原VI参与的证据。两组的临床特征相似，且未与胶原VI状态分开。Mercuri等（2002年）结论认为，尽管胶原蛋白VI参与该病很常见，但在许多情况下都没有考虑该分子的作用，这表明UCMD具有遗传异质性。

Lampe等（2005年）对79例UCMD或Bethlem肌病患者的基因组DNA的所有3个COL6基因进行了测序，发现62％的患者中有1个COL6基因存在推定的突变。一些患者表现出一种以上的COL6基因发生变化，而一些UCMD患者表现出显性而非隐性疾病。Lampe等（2005）的结论是，这些发现可能解释了在隐性模型下与COL6基因无关联的部分或全部UCMD病例，并指出，本研究中产生的大量SNP对确定主要表型变异性可能很重要。在这组疾病中见过。

▼ 分子遗传学
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Camacho Vanegas等（2001）证明隐性突变在COL6A2作为UCMD的原因（见，例如，120240.0002 - 120240.0004）。

Demir等（2002）指出，UCMD表现为常染色体隐性遗传疾病，其特征为全身性肌肉无力，多关节挛缩和远端过度伸展，也可能是由COL6A3基因的纯合突变引起的（参见，例如120250.0002和120250.0003）。

Pan等（2003年）在COL6A1基因内含子8的微卫星DNA序列附近发现了一个从头杂合缺失，该序列除去了1.1 kb的基因组DNA，包括外显子9和10（120220.0006），导致了经典UCMD的严重形式。

Giusti等在3名无亲缘关系的UCMD患者中均出生于近亲（2005年）确定的COL6A1基因（纯合子突变120220.0009 - 120220.0011）。

在来自11个UCMD家庭的13例患者中，Nadeau等人（2009）发现4名患者，包括2名同胞，是COL6A1突变的杂合子（参见，例如120220.0012）。2个是COL6A2突变的杂合子（参见例如120240.0013），4个，包括2个堂兄，是COL6A2突变的纯合子（参见例如120240.0012），2个是COL6A3突变的杂合子（120250.0004）。一名患者是复合杂合子，其COL6A1（G281R; 120220.0014）和COL6A2（R498H; 120240.0014）的突变与双基因遗传一致。没有注意到基因型/表型的相关性。

Foley等（2011年）报道了2名与UCMD无关的个体中涉及COL6A1和/或COL6A2基因的21q22.3染色体大基因组缺失。一名患者是复合杂合子，涉及COL6A2的剪接位点突变，涉及COL6A2的69 kb缺失，而另一名患者是复合杂合子，涉及涉及COL6A2的47 kb缺失，涉及COL6A1，COL6A2和一些周围基因的1.61-Mb缺失。4个无症状的亲本对于1个分子缺陷都是杂合的。来自第二例患者和他的无症状母亲的皮肤活检分别为1.61-Mb缺失，缺失和胶原VI染色减少。第三名具有整体发育迟缓和轴向性肌张力低下但没有坦率的UCMD的患者为1。Foley等（2011）强调杂合的携带者父母是无症状的，表明尽管发现胶原蛋白VI沉积减少，但这些基因的单倍体不足并不是贝斯勒姆肌病的疾病机制。

▼ 基因型/表型的相关性
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贝克等（2005年）研究了5例临床诊断为UCMD的患者。三名患者在VI型胶原三螺旋结构域的N端区域具有杂合读码框内缺失（例如，参见COL6A2 120240.0008和COL6A3 120250.0004）。蛋白质生物合成和组装研究表明，这些突变以显性负性方式起作用，并导致严重的胶原VI基质缺陷。一名患者在COL6A2的C2亚结构域具有隐性氨基酸变化，这阻止了胶原VI的组装。在第五名患者中未发现胶原蛋白VI突变。贝克等（2005）得出结论，显性突变可能在UCMD中很常见，并且突变检测对于准确的遗传咨询仍然至关重要。

在2名UCMD患者中，Giusti等人（2005）确定了COL6A1基因的杂合错义突变（120220.0012和120220.0013）。突变分别发生在外显子9和10的甘氨酸残基上，与Pan等报道的患者缺失的外显子相同（2003）。两名患者的表型均较经典病例轻，并且肌肉细胞和成纤维细胞中的VI胶原蛋白减少但不缺失。研究结果证实，COL6A1基因的显性突变可导致UCMD。

Brinas等（2010年）将因3个COL6A基因中的1个突变而导致的肌营养不良的49位患者分为3个临床组：9个（18％）患有严重的表型伴挛缩且从未实现下肢活动，26个（53％）患有中度表型且最初能够走路但在童年晚些时候往往会失去走动，其中14个（29％）的路线较轻，平均年龄为20，可保持走动状态。所有患者的成纤维细胞均显示出缺少或减少的COL6A分泌，并频繁出现细胞内滞留，且水平降低与疾病严重程度增加相关。遗传分析显示整个队列中突变的均等分布：COL6A1中为17（30％），COL6A2中为26（46％），COL6A3中为13（23％）。30例患者（61％）具有显性从头突变，而18例具有隐性突变。14名患者（28.5％）具有截短突变。三螺旋（TH）域之前或之内的纯合截短突变与最严重的表型相关。中度表型与杂合突变相关，导致跳过部分TH结构域或影响Gly-XY结构域的甘氨酸残基。RT-PCR分析有助于确定剪接位点突变的影响。

胶原VI的三螺旋（TH）域中保守的Gly-XY基序中的取代是胶原VI肌病中最常见的突变，几乎占所有致病突变的三分之一。Butterfield等（2013年）分析了194个个体在COL6A1，COL6A2或COL6A3基因的TH域中具有Gly取代的基因型/表型的相关性。该队列包括97个新报告的病例和97个已发表的病例。在所有3个基因中，有89％的突变聚集在第17个Gly-XY三联体（TH17）之前的N端区域。COL6A3链中的半胱氨酸残基描述了这一重要的标志，该残基形成了稳定四聚体的二硫键。在Gly-XY三联体10-15关键区域内发生突变的患者比在该关键区域外具有突变的患者倾向于具有更严重的表型。然而，相同的甘氨酸替代与严重和轻度表型有关。最常见的突变是COL6A1基因中的G284R（120220.0012），发现有28个具有可变表型的病例。在96％的病例中，TH结构域中的甘氨酸取代起主要作用，并且隐性突变往往发生在TH结构域的C末端。Butterfield等（2013年）得出结论，该区域中甘氨酸取代的聚类不是基于一级序列的特征，而是反映了该结构域的功能重要性。

▼ 人口遗传学
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冈田等（2007年）确定原发性胶原蛋白VI缺乏症是日本仅次于福山先天性肌营养不良症（FCMD）的第二大先天性肌营养不良症，现已被定为A4型肌营养不良-营养不良性糖原病（MDDGA4; 253800）。在临床诊断为先天性肌营养不良的362名日本患者中，胶原蛋白VI缺乏症占26例（7.2％）。没有基因型/表型的相关性。

▼ 历史
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Wiedemann（1991）介绍了Otto Ullrich（1894-1957），其中包括有关他的老师von Pfaundler，他的职业，他的性格和“他的”综合症的信息。