肢带状肌肉营养不良8

有证据表明常染色体隐性四肢带状肌肉营养不良8（LGMDR8）是由染色体上编码包含三重基序基序的蛋白32（TRIM32; 602290）的基因中的纯合突变引起的9q33。

有关常染色体隐性LGMD遗传异质性的讨论，请参见LGMDR1（253600）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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在第229届ENMC国际研讨会上，Straub等人（2018）审查，重新分类和/或重命名了LGMD形式。提议的命名公式为“ LGMD，继承（R或D），发现顺序（数量），受影响的蛋白质”。根据该公式，LGMD2H被重命名为LGMDR8。

▼ 临床特征
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耶路撒冷等（1973）报道了来自哈特人近交群体的两个兄弟患有一种被称为“肾小管肌病”的疾病。婴儿期出现非进行性肌无力。肌肉活检显示II型纤维选择性受累，横断面呈液泡状，纵断面呈分段。在电子显微镜下这些空间是膜结合的。细胞化学标记表明定界膜对肌质网相关的ATPase具有反应性。

Shokeir和Kobrinsky（1976）在马尼托巴的一个地理位置偏僻的Hutterite人群中，描述了一种具有面部特征的缓慢进行性近端肌营养不良症。已知有11人受到影响。在1例患病男性中有9名未受影响的孩子，另一名患病男性中有8名未受影响的孩子。在股四头肌和骨盆带肌肉组织中发病年龄在1至9岁之间。患者表现出蹒跚的步态和从下蹲姿势上升的困难以及“笑容灿烂”。肌电图和肌肉活检显示肌营养不良。

Weiler等（1998）认为受影响的个体是否表现出近端肌肉无力的体征和症状，并且肌酸激酶（CK）水平超过正常上限的4倍。其他特征包括近端肌无力的体征和症状，以及与肌病性疾病一致的肌电图或活检。CK水平极度升高（超过正常上限的15倍）的无症状患者也被视为受影响。在4个相关的Hutterite核心家庭中，有40位研究对象中的18位（男性11位，女性7位）被归类为LGMD患者。

Muller-Felber等（1999年）报道了2位患有肾小管肌病的德国兄弟，他们的临床病程非常不同。老年患者在6岁时出现运动引起的肌肉无力和疼痛。他进展缓慢，到二十多岁时就坐轮椅了。他还具有肩cap翼，小腿中度肥大，无深层腱反射和血清肌酸激酶升高。骨骼肌活检显示肌肉纤维呈圆形，具有集中的核和较小的膜结合液泡。弟弟32岁时因运动引起的肌痛，无进展和残疾。骨骼肌活检类似于他哥哥的活检。父母不受影响。

Frosk等（2005年）比较了由FKRP基因的L276I突变引起的Hutterites与LGMD2H的临床特征与HMD与LGMD2I的临床特征（LGMDR9；606155）（606596.0004）。FKRP L276I突变也发生在来自欧洲，加拿大和巴西的非哈特人LGMD患者中，并且似乎是分散在欧洲人群中的奠基人突变。与LGMD2H患者相比，Hutterite LGMD2I患者的确诊年龄早，病程更重，血清肌酸激酶更高。另外，一些LGMD2I患者表现出小腿肥大，心脏症状以及对全身麻醉的严重反应。LGMD2H患者中没有这些特征。

Saccone等（2008年）报道了2例无关的欧洲非杂种肝病患者LGMD2H。一名44岁的克罗​​地亚妇女患有渐进性近端肌肉无力和消瘦，呼吸无力和慢性角膜炎。肌电图显示肌病性和神经性改变。一名与LGMD2H无关的男子报告说，该疾病在第三个十年发病，伴无力和感觉异常。他已经表现出近端无力和萎缩以及呼吸系统无力，并且由于其他原因长时间无法行动后，他在64岁时失去了行走的能力。

▼ 测绘
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Weiler等（1997）发现马尼托巴哈特人的常染色体隐性肢带-腰带性肌营养不良症与7个已知的LGMD基因座中的任何一个或3个其他候选基因中的任何一个都不相关。他们研究了4种相关的同伴关系，共21例患有轻度常染色体隐性LGMD的患者。Weiler等（1998年）使用大型Hutterite血统中合并的DNA的基因组扫描来证明轻度常染色体隐性形式的肢带型肌营养不良症与染色体区域9q31-q34.1之间存在关联。导致福山先天性肌营养不良症（FCMD）的FKTN基因（607440）现在被定为A4型肌营养不良症-营养不良性糖病（MDDGA4; 253800））定位到该区域，但单倍型分析显示5个重组，使LGMD基因座远离FCMD基因座。根据推测的祖先重组，该符号为LGMD2H的基因可能位于D9S302与D9S934之间的300 kb区域。

Frosk等（2002年）将候选LGMD2H区域缩小至560 kb，两侧为D9S1126和D9S737，并包含4个基因。

▼ 分子遗传学
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Frosk等人在患有LGMD2H的Hutterite患者中（2002）在TRIM32基因（D487N; 602290.0001）中鉴定了纯合的asp487到asn突变。

Schoser等（2005年）在耶路撒冷等人报告的患者中鉴定了TRIM32基因的纯合D487N突变（1973）和Muller-Felber等（1999），确认他们有LGMD2H。此外，单倍型分析表明，所有LGMD2H患者都具有相同的单倍型，这表明该突变是在16世纪中欧哈特教派出现之前出现的。Schoser等（2005）指出了由同一突变引起的表型变异。

Frosk等（2005年）报道了一个Hutterite家庭，其中2个7岁和10岁的男孩对LGMD2H相关的TRIM32突变D487N和LGMD2I相关的FKRP突变L276I是纯合的（606596.0004）。尽管他们在很小的时候就表现出运动不耐症和血清肌酸激酶升高，但临床表型并不比分离的LGMD2H或LGMD2I患者严重。父母和其他3个同胞均为D487N突变纯合子，具有高度可变的表型表达。这两个男孩的祖父是最初由Shokeir和Kobrinsky（1976）报道的先证者。

Saccone等。等（2008）在非Hutterite患有LGMD2H的患者中鉴定了TRIM32基因的纯合突变（参见例如6022900.0003；6022900.0004）。发现一名73岁的男性，其表型较轻，其中1个突变是杂合的。

▼ 人口遗传学
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哈特人分为几大类（部落或宗派）（Hostetler，1985）。Shokeir和Kobrinsky（1976）报告的病例来自加拿大曼尼托巴省的Schmiedeleut Hutterites。Shokeir和Rozdilsky（1985）在萨斯喀彻温省的一个大流士（ Dariusleut ）物种中描述了相同类型的肌营养不良症。他们引用了个人通讯，指出阿尔伯塔省的Lehrerleut Hutterites也发生了同样的肌营养不良症。

哈特人，也被称为哈特人兄弟会，主要生活在美国大草原省和大平原的农业殖民地上，构成宗教和遗传隔离。绝大多数胡特人的祖先可以追溯到89个祖先（Nimgaonkar等人，2000年）。Hostetler（1985）描述了Hutterite弟兄的历史和社会结构。

Chong等在美国的1493个Schmiedeleut（S-leut）Hutterites中（2012年）发现TRIM32基因中的D487N突变的228个杂合子和9个纯合子（rs111033570；6022900.0001），频率为0.153，即6.5的频率。其他人群中的载频未知，仅报道了2例非哈特人病例（Schoser等，2005）。这9名纯合子个体的年龄在10至42岁之间，并且不知道其状态。

▼ 动物模型
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Kudryashova等（2009）生成了人类肌肉营养不良表型的Trim32-null小鼠模型。Trim32-null骨骼肌的组织学分析显示轻度肌病性变化。电子显微镜检查显示出Z线流和带液泡的扩张型肾小管系统区域，复制了LGMD2H和肌小管肌病的表型。正常小鼠大脑中Trim32的表达水平超过骨骼肌中观察到的100倍以上。对Trim32-null神经组织的分析显示，神经丝的浓度降低，髓鞘运动轴突直径降低。轴突的变化表明转向了较慢的电机单元类型。Trim32空的比目鱼肌表达的I型慢肌球蛋白升高，而II型快速肌球蛋白降低。Kudryashova等（2009年）表明，由于TRIM32突变引起的肌肉营养不良可能涉及神经源性和肌源性特征。