三好肌营养不良1

三好肌营养不良症是一种常染色体隐性遗传性骨骼肌疾病，其特征是年轻成年期开始出现远端肌肉无力，影响上肢和下肢，但保留固有的手部肌肉。肌肉无力和萎缩尤其会影响腓肠肌和比目鱼肌，并可能随后扩散到大腿和臀肌。患者的脚尖站立障碍，爬楼梯困难和行走困难，但通常保持走动状态。血清肌酸激酶增加，肌肉活检显示肌病和营养不良性变化伴坏死（Miyoshi等，1986）。

三好肌营养不良的遗传异质性

三好肌营养不良是一种遗传异质性疾病：MMD2（613318）已定位到10p染色体，而MMD3（613319）是由11p14染色体上的ANO5基因（608662）突变引起的。

另请参见Welander肌病（604454），一种常型显性形式的迟发性远端肌病。

三好肌肌营养不良1（MMD1）可能是由2p13染色体上编码dysferlin（DYSF; 603009）的基因中的纯合突变引起的。

dysferlin基因突变也引起一种肢带型肌营养不良症（LGMD2B; 253601）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Miyoshi等（1967年）报道了来自2个日本家庭的4名远端肌病患者以常染色体隐性遗传。Sasaki等（1969）和Ideta等（1973年）每个报告4例受影响的患者。Kuhn and Schroder（1981）报告了2名受影响的白人兄弟，他们是近亲父母出生的。他们在腿部远端肌肉中早起，肌酸激酶升高。

Miyoshi等（1986年）详细描述了来自8个家庭的17个病例，包括尸检病例。在8个家庭中的7个家庭中发现了血缘关系，在2个家庭中存在假统治，即受影响的父亲和孩子。80％的病例发病时间在16至20年之间，生存期长。除1名年龄56岁的患者外，所有患者的血清CK活性均显着升高。在临床前阶段，CK轻度升高。肌肉受累的方式很独特。小腿和前臂的肌肉受累，而脚和手的小块肌肉则相对宽松。在疾病早期，手指的熟练动作没有受到干扰，但是握力下降了。在脑，脊髓或周围神经中未检测到病变。Miyoshi等（1986） 指出该疾病可与韦兰德肌病区分开，后者表现为手小肌肉和腿部伸肌萎缩，无法站立于脚后跟，但仍能tip起脚尖，而在三好肌病中，脚趾站立受损早期症状和脚跟站立是正常的。

艾萨克斯等（1988）描述了5例迟发性常染色体隐性远端肌病患者。其中3名患者属于同胞关系。其中一种情况类似于Nonaka表格（605820）。作者得出结论，常染色体隐性遗传性远端肌病可发生在不同种族中。

山之内等（1994年）检查了14例常染色体隐性遗传性远端肌营养不良患者的19例肌肉活检。组织学特征类似于具有动态肌纤维坏死和再生以及肌原纤维间网络紊乱的杜氏肌营养不良症（DMD；310200）。在一半的患者中，发现小角状纤维和散布的有边缘的液泡。然而，即使在严重受累的腓肠肌中，肌营养不良蛋白（300377）和促卵磷脂（128240）也正常表达。

Weiler等人在一个大型的近交原住民加拿大人中，有9名肌肉萎缩症患者（1996年）发现，除2个承运人父母外，其他人的祖先都可以追溯到7代前的创始人夫妇。7例患者表现为近端肌病，与肢带肌营养不良症相符，而2例患者表现为远端消瘦和虚弱，与Miyoshi肌病相符。在两种表型中，症状发作的年龄，肌酸激酶升高的程度和肌肉组织学相似。LGMD / MD的分离与常染色体隐性遗传一致。

罗文等（1999年）描述了2例临床诊断为Miyoshi肌病的患者，他们在临床上受影响较小的肌肉的活检中显示出明显的炎症变化。这些发现说明了认识三好肌病组织病理学显着变化的重要性，这可能包括对肌肉活检组织的炎性浸润，模仿了炎性肌病的组织病理学特征。一名患者是一名25岁的巴基斯坦男子，由近亲父母出生，两个小腿与“ associated行”有关的进行性萎缩已有1.5年的历史。他否认上肢的参与。第二位患者是一名29岁的女性，她在行走过程中逐渐出现困难，尤其是穿着高跟鞋时，

Ro等（2004年）据报道，来自dysferlin基因突变的分子鉴定证实了来自台湾两个不相关家庭的4名中国患者，他们居住在台湾。1个家庭中的3个同胞从17岁到18岁开始出现脚趾行走困难。在接下来的2至5年中，所有人都难以爬楼梯和从下蹲位置上升，并伴有腓肠肌和比目鱼肌中度至严重的肌无力以及绳肌和股四头肌的轻度肌无力。胫骨前肌相对较宽松。两名患者肌肉萎缩，小腿无力。脚踝反射减弱或消失。CK升高并且肌肉活检显示营养不良模式，dysferlin染色减少或不存在。MRI显示小腿受累肌肉的信号强度轻度至中度增加，反映出脂肪浸润。另一家庭的1名患者的临床病程和MRI表现相似。

Illa等（2007）报道了两个同胞同胞由于DYSF基因的纯合突变而患有Miyoshi肌病（G519R; 603009.0015）。下肢远端无力的发病年龄分别为18岁和15，并逐渐发展为近端肌肉受累和后来的上肢受累。他们俩都在三十多岁时坐轮椅。患者父亲是G519R突变的杂合子，在65岁时出现小腿肌痛和轻度进行性困难。尽管DYSF mRNA水平正常，但在肌肉活检中他的血清肌酸激酶水平有所增加，而dysferlin免疫染色降低。这些发现表明杂合的DYSF突变携带者可能会出现该病的晚期发作轻度表现。

Spuler等（2008）报道了两个同胞同胞因DYSF基因突变引起的三好肌病（G299W; 603009.0018）。骨骼肌活检1在骨骼肌活检中显示淀粉样原纤维。淀粉样蛋白位于肌肉细胞的肌膜以及血管壁和间质中。Spuler等（2008）假定突变使dysferlin的蛋白质结构不稳定并且增加形成淀粉样原纤维的倾向。

▼ 诊断
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Cacciottolo等（2011年）发现，由Western blot分析确定的55例LGMD临床表型患者和10例三好肌病表型患者骨骼肌活检中dysferlin少于20％的患者中，DYSF基因具有致病性突变。进行了详尽的突变分析，包括基因组DNA测序，mRNA分析，阵列CGH和PCR。在整个基因中鉴定出65个不同的突变，并且没有突变热点。Cacciottolo等（2011年） 指出由于DYSF基因较大而难以测序，因此得出结论，蛋白质分析显示dysferlin降低至骨骼肌或外周血单核细胞中正常值的20％，可用于鉴定DYSF基因突变引起的LGMD2B / MMD1。 100％的准确性。

▼ 测绘
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Bejaoui等（1995年）通过对12个MM家庭的研究，确定了2p14-p12染色体上的假定的Miyoshi肌病疾病基因座（标记D2S291的lod得分为15.3）。其中五个家庭是近亲的。

Weiler等（1996年）联系了一个加拿大家庭，其中一些成员具有四肢带状肌营养不良症的特征，而另一些成员具有远端肌病的特征至2p（lod评分大于3.0）。推定区域包括2p处的LGMD2B基因座。围绕该疾病基因座的微卫星标记的分析反驳了最初的假设，即受感染的患者后裔将是纯合子。相反，2种不同的核心单倍型，包括一个由D2S291-D2S145-D2S286跨越的4-cM区，与疾病分开，表明有2个孤立来源的突变等位基因。表型和单倍型之间没有关联。Weiler等（1996） 结论认为该人群中的LGMD和MM是由LGMD2B基因座上的相同突变引起的，并且遗传和非遗传的其他因素也促成了临床表型。

Bejaoui等人通过检查突尼斯起源的2个近亲血 MM家族的关键重组事件（1998）将MM基因座细化为360-kb片段。他们在MM候选区域内绘制了细胞骨架蛋白β-adducin基因（102681），但未能在MM患者中找到该基因突变的一致模式。

尽管Welander远端肌病也与2p13相关，但von Tell等人（2003）使用扩展的连锁分析排除dysferlin基因作为那个疾病的原因。

▼ 分子遗传学
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Liu等在9个患有三好肌病或LGMD2B的家庭中（1998）在dysferlin基因中鉴定出9个突变（参见例如603009.0001），表明它们是等位基因疾病。

▼ 命名法
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Bushby（1999）在对四肢腰肌营养不良的评论中，将LGMD2B和三好肌病称为神经营养不良症。